KCNE1/3通过双位点调控KCNQ1门控机制实现细胞特异性功能的分子基础

来自国际团队的研究人员通过解析KCNQ1-KCNE1/3复合物结构，揭示了KCNE亚基通过两个PIP2结合位点（包括新发现的电压传感域-孔道域耦联位点）差异性调控KCNQ1通道的电压敏感性和PIP2依赖性门控的分子机制，阐明了KCNE3使KCNQ1转化为GPCR信号调控的电压不敏感通道维持非兴奋性细胞离子稳态，而KCNE1增强PIP2亲和力形成心脏延迟整流电流通道的分子基础，为靶向多功能离子通道的组织特异性药物开发提供新思路。

　　

心脏节律和肠道氯离子分泌的关键调控者——KCNQ1钾离子通道，通过与KCNE家族亚基(KCNE1-5)组合，在不同组织中展现出独特的功能特性。这项突破性研究通过解析KCNQ1-KCNE1复合物结构并重新评估KCNQ1-KCNE3结构，意外发现这两个复合物竟藏着两个磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP₂)结合位点！其中新发现的位点涉及电压传感域与孔道域耦联的关键残基，犹如隐藏在通道结构中的"分子开关"。

研究团队发现，KCNE3亚基能将KCNQ1改造成一个对电压变化"无动于衷"、却对G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路极度敏感的PIP₂门控通道，完美适配非兴奋性细胞维持离子稳态的需求。而KCNE1则像给KCNQ1装上了"超级PIP₂吸附器"，不仅大幅提升PIP₂亲和力，还能抵抗GPCR调控，最终形成心脏中负责产生延迟整流电流的电压门控通道。这些发现如同破解了自然界设计多功能离子通道的"模块化编程密码"，为开发组织特异性靶向药物提供了精准的分子蓝图。