吡唑联噻唑烷-4-羧酸衍生物作为强效α-淀粉酶抑制剂的研发：合成、生物活性与计算机模拟评价

【编辑推荐】本研究设计合成了一系列新型吡唑联噻唑烷-4-羧酸衍生物（HR.TH7–HR.TH11），其中HR.TH7（IC50 = 15.1 μg/mL）表现出与阿卡波糖（Acarbose）相当的α-淀粉酶抑制活性。通过分子对接（PDB:4BAJ）和密度泛函理论（DFT）揭示了其作用机制，ADME/Tox预测显示其具有优异的口服生物利用度和低毒性，为2型糖尿病（T2DM）药物开发提供了新思路。

　　

亮点
吡唑-噻唑烷杂化骨架的突破性设计成功实现了α-淀粉酶的高效抑制，其中明星化合物HR.TH₇的活性（IC₅₀ 15.1±0.97 μg/mL）直接对标临床一线药物阿卡波糖（Acarbose）。分子动力学模拟显示，该化合物能精准嵌入人源α-淀粉酶（PDB:4BAJ）的活性口袋，形成关键氢键网络。更令人振奋的是，计算毒理学预测其具备"双高特性"——高肠道吸收率（>90%）和高安全性，堪称抗糖尿病药物开发的"黄金模板"。

材料与方法
所有合成实验采用默克（Merck）、西格玛奥德里奇（Sigma-Aldrich）等品牌试剂。熔点测定使用Thermo SCIENTIFIC设备（型号A9100），红外光谱通过岛津Affinity-1傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）采集，核磁共振数据由布鲁克300 MHz谱仪（¹H/¹³C NMR）解析。

HR.TH_7-11的合成
通过"三步交响曲"策略：首先以4-氯苯肼（H₆）与取代苯乙酮（1-5）缩合获得席夫碱（HR_7-11，收率85-97%），继而与半胱氨酸进行噻唑烷环化，最终得到目标化合物。值得注意的是，该路线创新性地利用冰醋酸催化实现"一锅法"环化，原子经济性达92%以上。

结论
这项研究不仅证实吡唑-噻唑烷杂合分子可作为α-淀粉酶抑制剂的"分子手术刀"，更通过DFT计算破解了其电子云分布与活性的量子力学关联。特别值得关注的是HR.TH₇展现的"三优特性"：优效（IC₅₀≈Acarbose）、优吸（Caco-2穿透率>5×10^-6 cm/s）、优安（LD₅₀>2000 mg/kg），为开发新一代抗糖尿病药物奠定了坚实基础。