HLAIIPred：基于交叉注意力机制预测HLA II类分子与多肽相互作用的新型深度学习模型

本研究针对HLA II类分子(HLAII)抗原呈递预测的三大挑战——缺乏阴性样本、多等位基因数据复杂性及结合核心预测困难，开发了基于Transformer架构的HLAIIPred模型。该模型通过交叉注意力机制模拟pHLAII相互作用，在单等位样本中预测性能较现有最佳模型提升16%，能准确识别治疗性抗体免疫原性片段并优先筛选肿瘤新抗原，为疫苗设计和抗体工程提供重要工具。

　　

在免疫系统的精密防御网络中，HLA II类分子(HLAII)如同"分子展示柜"，将外源蛋白片段呈递给CD4⁺ T细胞，启动适应性免疫应答。然而科学家们长期面临三大难题：实验检测方法耗时昂贵、多等位基因数据难以解析、结合核心预测缺乏结构指导。这些瓶颈严重制约了癌症疫苗开发和治疗性抗体的免疫原性评估。

来自Pfizer的研究团队在《Communications Biology》发表的研究中，开发了革命性的HLAIIPred深度学习模型。该研究整合597,508条质谱鉴定的多肽数据，创新性地采用交叉注意力机制模拟pHLAII相互作用，在三大应用场景中展现出卓越性能：单等位样本预测准确率提升16%，治疗抗体免疫原性预测F1值达0.83，新抗原疫苗候选肽筛选准确率85.3%。

关键技术包括：1) 基于质谱的免疫肽组学数据集构建，涵盖172个HLAII等位基因；2) Transformer架构的双编码器设计，分别处理多肽序列和HLAII假序列；3) 交叉注意力交互编码器捕捉分子间相互作用；4) 基于序列相似性的数据聚类加权策略；5) 使用单等位数据验证模型泛化能力。

模型架构创新方面，研究团队设计了三个核心模块：多肽编码器通过滑动窗口提取所有可能的9聚体核心，等位基因编码器处理α/β链假序列，交互编码器则通过交叉注意力实现9聚体与HLAII分子的"虚拟对接"。这种设计使模型无需依赖结构数据即可预测结合核心，注意力图谱与真实接触图谱的重合度达20-50%。

在单等位样本验证中，HLAIIPred对42个低频等位基因的预测显著优于现有工具。如图3所示，在训练数据占比不足1%的10个稀有等位基因中，HLAIIPred对8个的预测准确率领先。整体F1-score达0.77，较次优模型Graph-pMHC提升8.5%。特别值得注意的是，模型对HLA-DQ等位基因的结合核心预测错误率最低，展现了出色的泛化能力。

在治疗性抗体评估方面，研究团队建立了创新分析流程：通过滑动窗口扫描抗体序列，过滤人类抗体种系序列，预测非人源表位数量与临床免疫原性相关性。如图4所示，HLAIIPred在210个抗体数据集上PR-AUC达0.598，最佳cutoff值(35个表位)下的F1-score较次优模型提升2%。以临床失败的bococizumab抗体为例，模型准确识别出重链和轻链可变区中的免疫原性热点，与实验数据高度一致。

在新抗原优先筛选中，HLAIIPred对125个黑色素瘤疫苗候选肽的预测显示，高评分肽(>0.95)的疫苗接种后T细胞应答率(77.8%)显著高于低评分肽(61.0%)。如图6所示，模型还能解析不同HLAII基因座的结合偏好：DR等位基因在1、4、6、9位显示强选择性，DP等位基因偏好1、9位，DQ等位基因则在3位呈现独特结合模式。

该研究的突破性在于：首次实现不依赖结构数据的结合核心预测，交叉注意力机制部分重现了真实分子接触；通过数据聚类加权有效缓解了优势表位过拟合；在抗体工程和疫苗设计两个关键应用场景验证了临床转化价值。局限在于结合核心预测仍依赖序列特征，未来整合AlphaFold等结构预测工具可进一步提升性能。

这项研究为免疫原性风险评估建立了新范式，其开源模型(HLAIIPred)已应用于Pfizer的抗体开发管线。正如作者在讨论中指出，结合T细胞受体(TCR)识别预测将是下一阶段研究方向，最终目标是实现从抗原呈递到免疫应答的全链条预测，为肿瘤免疫治疗和传染病疫苗设计提供智能解决方案。