白桦脂醇通过抑制肠道细胞衰老缓解5-氟尿嘧啶诱导的肠损伤并增强抗肿瘤疗效的机制研究

【编辑推荐】本研究首次揭示5-氟尿嘧啶（5-FU）通过激活细胞衰老（SA-β-Gal/p53/p21/p16）和衰老相关分泌表型（SASP）导致肠道损伤，而天然三萜类化合物白桦脂醇（BET）通过抑制mTOR/MAPK通路显著改善化疗毒性。该发现为抗衰老（anti-senescence）策略在化疗防护中的应用提供了新靶点。

　　

【Highlight】
白桦脂醇缓解5-FU诱导的内皮细胞和肠上皮细胞衰老

人脐静脉内皮细胞（HUVECs）是研究早衰的经典模型。本研究发现1 μM 5-FU可高效诱导HUVECs衰老，而3 μM 5-FU适用于NCM460肠上皮细胞衰老模型。白桦脂醇（BET）处理显著降低衰老标志物SA-β-Gal活性，并下调p53/p21/p16表达，证实其通过"细胞衰老刹车"机制发挥作用。

【Discussion】
最新证据表明，5-FU通过衰老相关分泌表型（SASP）引发"炎症风暴"，是胃肠道毒性的关键推手。本研究证实BET能重塑衰老微环境：一方面抑制mTOR通路这个"代谢总开关"，另一方面阻断MAPK信号级联反应。更令人振奋的是，BET在保护正常组织的同时，不仅没有削弱5-FU的"抗癌火力"，反而通过调节肿瘤微环境增强了化疗敏感性。这种"护肠不护瘤"的特性，使其成为理想的化疗辅助剂。

【Conclusion】
5-FU诱导的肠道损伤本质上是场"衰老连锁反应"，而BET如同精准的分子剪刀，剪断了衰老-炎症的恶性循环。该研究为化疗防护提供了"一石二鸟"的新策略：既靶向衰老细胞清除（senolysis），又调控SASP这个"炎症放大器"。