多药耐药性L1210细胞中UVC辐射敏感性的差异机制：p53与Bcl-XL表达/功能的关键作用

本研究揭示了多药耐药(MDR)白血病细胞L1210的两种变异体(R和D)对UVC辐射的差异性敏感机制。通过CRISPR/Cas9基因编辑和药理抑制实验，作者发现R细胞因同时缺失p53（导致DNA损伤应答缺陷）和Bcl-XL（抗凋亡蛋白）而表现出显著UVC超敏感性，为MDR肿瘤的辐射治疗策略提供了新靶点。

　　

Highlight
多药耐药(MDR)的L1210细胞变异体——通过长春新碱(R)或阿霉素(D)筛选获得——虽均高表达ABCB1(P-糖蛋白)，但对UVC辐射敏感性迥异：D细胞与亲本S细胞类似，而R细胞表现出显著超敏感性。

关键发现
最显著差异在于R细胞完全缺失Trp53基因表达(mRNA和蛋白水平)，转而独特表达Trp63。通过CRISPR/Cas9构建的p53敲除S/D细胞虽增加UVC致死率，但未达到R细胞的敏感程度。

抗凋亡蛋白Bcl-XL在R细胞中转录和翻译水平均降低。使用抑制剂A-1155463和A-1331852阻断Bcl-XL可增强S/D细胞的UVC敏感性，但仍不及R细胞表型。

机制解析
R细胞的UVC超敏感性源于p53和Bcl-XL的双重缺失：
• p53缺失导致DNA损伤应答(DDR)缺陷
• Bcl-XL下调削弱线粒体凋亡抵抗
这种协同作用使R细胞在UVC照射后更易走向程序性死亡。

讨论
UVC通过直接诱导DNA损伤(如胸苷二聚体)和间接产生活性氧(ROS)杀伤细胞。本研究首次揭示：

1. 不同化疗药物筛选的MDR细胞存在辐射敏感性分化
2. P-gp过表达与UVC敏感性无直接关联
3. p53/Bcl-XL通路失衡是决定辐射应答的关键开关

结论
长春新碱筛选的R细胞因"p53-Bcl-XL双缺陷"而成为UVC辐射的"脆弱靶点"，这为克服MDR肿瘤的联合治疗提供了新思路——针对特定耐药机制选择协同性物理/化学治疗策略。