多组学整合分析揭示子宫肌瘤相关异常子宫出血的剪接调控机制

为解决子宫肌瘤(UFs)导致异常子宫出血(HMB)的分子机制不明问题，研究人员通过整合基因组学、转录组学和蛋白质组学分析，发现MED12/AHR/COL4A6突变通过TGF-β信号通路调控RNA剪接异常，进而影响子宫内膜功能。该研究为开发靶向治疗提供了新思路。

　　

子宫肌瘤是育龄女性最常见的良性肿瘤，发病率高达80%，其中约46%患者伴随异常子宫出血(HMB)，但分子机制长期不明。现有治疗主要依赖激素调节或手术切除，缺乏针对病因的靶向疗法。这一临床困境的核心在于：为何子宫局部的良性肿瘤会导致全身性出血症状？其分子桥梁是什么？

牛津大学(University of Oxford)与拜耳医疗(Bayer Healthcare)的研究团队在《Communications Medicine》发表突破性研究。他们创新性地采用多组学整合策略，对91例患者的肌瘤、肌层和子宫内膜组织进行靶向测序、RNA测序和蛋白质组学分析，结合单细胞转录组和纳米孔长读长测序技术，首次揭示了遗传变异-剪接异常-子宫内膜功能障碍的分子级联反应。

关键技术包括：(1)91例患者队列的多组学分析；(2)SureSelect靶向测序检测MED12/HMGA2等驱动突变；(3)MOFA算法整合转录组与蛋白质组数据；(4)单细胞RNA测序解析子宫内膜细胞亚群；(5)纳米孔长读长测序鉴定TGF-β诱导的剪接变异；(6)小鼠月经模型验证治疗靶点。

临床特征与基因组发现
研究纳入73例子宫肌瘤和18例对照患者，通过靶向测序发现39.7%肌瘤存在MED12突变，同时鉴定出COL4A6框移突变和AHR错义突变等新变异。这些变异与HMB症状显著相关，提示遗传异质性在疾病表型中的作用。

子宫内膜转录组重塑
多组学因子分析(MOFA)识别出7个潜在因子，其中Factor 7将MED12突变与剪接异常相关联。差异表达分析显示HMB患者子宫内膜中IL11和LIF显著上调，血管生成相关通路异常激活。

剪接调控的核心机制
差异转录本使用(DTU)分析发现684个差异剪接事件，涉及TGFBR2、ENG等基因。MED12突变导致hnRNP家族(HNRNPR/HNRNPL)剪接异常，通过SMAD3非经典通路影响mRNA加工。结构预测显示TGF-βRII-B亚型在病变子宫内膜占主导，可能改变配体特异性。

单细胞层面的微环境互作
整合scRNA-seq数据揭示：与正常子宫内膜相比，肌瘤患者的TGF-β信号强度增加3倍，且从基质细胞扩散至上皮/免疫细胞。CellChat分析显示ECM成分(COL1A1/FN1)的受体-配体互作网络显著增强。

实验验证与治疗潜力
在THESC细胞模型中，TGF-β诱导HNRNPA2B1从编码型向非编码型异构体转换。小鼠月经模型证实MEK抑制剂(BAY-533)和ACVR1抑制剂(TP-0184)可减少50%子宫出血，为临床转化提供依据。

这项研究建立了"肌瘤驱动突变→TGF-β信号异常→子宫内膜剪接失调→HMB"的完整分子链条，突破性地将RNA加工机制与妇科症状相联系。发现的剪接调控网络不仅解释子宫肌瘤的异质性症状，还为开发非激素靶向药物(如MEK抑制剂)奠定基础。该多组学整合策略也为其他器官特异性肿瘤-远端效应研究提供范式。