LncRNA XIST/miR-16-5p/GLS2轴调控晶状体上皮细胞铁死亡：为年龄相关性白内障提供治疗新靶点

年龄相关性白内障（ARC）是全球致盲主因，但铁死亡在其中的作用机制尚不明确。本研究通过构建erastin诱导的晶状体上皮细胞（LECs）模型，首次揭示XIST通过吸附miR-16-5p上调GLS2促进铁死亡的分子轴，为ARC治疗提供了潜在干预靶点。

　　

年龄相关性白内障（ARC）作为老年人致盲的首要病因，其发病机制与晶状体上皮细胞（LECs）异常死亡密切相关。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，被发现在多种疾病中起关键作用。然而，铁死亡是否参与ARC的发生发展，其分子机制如何，仍是未解之谜。更令人困惑的是，尽管已知microRNA-16-5p（miR-16-5p）在多种病理过程中发挥调控作用，但其在LECs铁死亡中的角色尚属空白。

针对这一科学问题，蚌埠医学院第一附属医院眼科的研究团队在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》发表重要成果。研究人员采用erastin诱导的人晶状体上皮细胞系SRA01/04建立铁死亡模型，通过qRT-PCR、Western blot、CCK-8检测、流式细胞术和双荧光素酶报告基因等关键技术，系统研究了XIST/miR-16-5p/GLS2轴的调控机制。

研究结果揭示：

1. Erastin诱导的铁死亡与miR-16-5p下调：实验证实erastin处理导致LECs中miR-16-5p表达显著降低，同时伴随铁死亡标志物（MDA、ROS、Fe²⁺）升高和GSH下降。
2. miR-16-5p过表达抑制铁死亡：通过转染miR-16-5p模拟物，研究人员发现其可显著逆转erastin诱导的细胞活力下降和脂质过氧化。
3. GLS2是miR-16-5p的直接靶点：生物信息学预测和双荧光素酶实验证实，miR-16-5p通过结合GLS2的3'UTR抑制其表达，而GLS2过表达可抵消miR-16-5p的抗铁死亡作用。
4. XIST作为miR-16-5p的分子海绵：XIST在erastin处理的LECs中表达上调，通过竞争性吸附miR-16-5p解除其对GLS2的抑制作用，从而促进铁死亡。
5. XIST沉默的挽救实验：当同时敲低XIST和抑制miR-16-5p时，GLS2表达和铁死亡表型部分恢复，证实了XIST/miR-16-5p/GLS2轴的级联调控关系。

这项研究首次阐明了一条全新的调控通路：在氧化应激条件下，lncRNA XIST通过"分子海绵"作用吸附miR-16-5p，解除其对GLS2的抑制作用，进而促进谷氨酰胺代谢重编程和铁死亡发生。这不仅为理解ARC的分子机制提供了新视角，更提示靶向XIST/miR-16-5p/GLS2轴可能是延缓白内障进展的潜在策略。特别值得注意的是，该研究将铁死亡与经典的ceRNA调控网络联系起来，为其他氧化应激相关眼病的研究提供了范式参考。未来，基于这一发现开发miRNA或lncRNA靶向药物，或将为数百万ARC患者带来曙光。