雷公藤多苷通过抑制RhoA/ROCK1与Wnt1/β-catenin通路改善糖尿病肾病大鼠蛋白尿的作用机制研究

本研究针对糖尿病肾病（DN）蛋白尿治疗瓶颈，探讨雷公藤多苷（TG）通过调控RhoA/ROCK1和Wnt1/β-catenin信号通路改善足细胞损伤的作用机制。团队通过高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）建立DN大鼠模型，发现TG可显著降低24小时尿蛋白（24 h UTP）、血肌酐（Scr）水平，上调足细胞标志蛋白nephrin/WT1表达，抑制α-SMA及通路关键蛋白RhoA/β-catenin活性。研究为中药治疗DN提供了新靶点证据，尤其揭示了TG在非血糖依赖的肾脏保护作用中的独特优势。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，全球约30%-40%的糖尿病患者深受其害。这种疾病以持续性蛋白尿和肾小球滤过率进行性下降为特征，最终导致终末期肾病。尽管血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是临床一线用药，但对非高血压患者或血肌酐>3 mg/dl人群的疗效受限。更棘手的是，现有治疗手段难以完全阻断疾病进展，使得寻找新型治疗策略成为当务之急。

在这一背景下，河北医科大学第三医院的研究团队将目光投向了传统中药雷公藤的活性成分——雷公藤多苷（Tripterygium Glycosides, TG）。这种被称为"植物激素"的提取物虽在临床显示降蛋白尿效果，但其具体作用机制尤其是对足细胞保护的通路调控尚不明确。为此，研究人员设计了一项系统研究，论文最终发表在《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》。

研究采用高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的DN大鼠模型，通过代谢笼监测、电子显微镜、实时荧光定量PCR（qPCR）和蛋白质印迹（Western blot）等技术，全面评估了TG对肾脏功能、足细胞超微结构及关键信号通路的影响。特别值得注意的是，实验设置了6.3 mg/kg（低剂量）和9.45 mg/kg（高剂量）TG治疗组，并以临床常用药厄贝沙坦（13.5 mg/kg）作为阳性对照。

4.1 大鼠一般状况
模型组出现5例死亡，主要死因为感染和代谢紊乱。TG治疗组死亡率与模型组相当，但肝功能指标ALT出现可逆性升高，提示需要监测肝毒性。

4.2 代谢与肾功能指标
TG展现出显著的降蛋白尿效果：高剂量组24 h UTP从模型组的48.93±9.22 mg/dL降至24.95±5.72 mg/dL（P<0.01），效果优于厄贝沙坦组（40.39±6.96 mg/dL）。值得注意的是，这种改善独立于血糖控制，FBG和HbA1c在各干预组间无统计学差异。

4.3 足细胞超微结构
电子显微镜显示，模型组足细胞出现基底膜增厚、足突融合等典型病变。TG治疗组足突融合面积百分比显著改善（高剂量组18±4% vs 模型组50±8%），效果与剂量正相关。

4.4 足细胞标志物表达
免疫组化和qPCR结果相互印证：TG能显著上调nephrin（2.6倍）、synaptopodin（2.8倍）等足细胞特异性蛋白的表达，同时抑制间质标志物α-SMA（0.4倍）。尤其值得注意的是核转录因子WT1的表达恢复，提示TG可能通过维持足细胞分化状态发挥作用。

4.6 信号通路调控
Western blot结果显示，TG可同时抑制RhoA/ROCK1和Wnt1/β-catenin两条关键通路：RhoA蛋白表达降低40%，β-catenin降低35%。这从分子水平解释了TG改善足细胞骨架重组和逆转上皮-间质转化（EMT）的机制。

讨论部分深入分析了TG的多靶点作用特性。与传统中药黄芪、白芍相比，TG在蛋白尿减少和足细胞保护方面显示出更显著的优势。但研究也客观指出其肝毒性和血液系统副作用，建议未来探索与SGLT2抑制剂联用的方案。特别具有临床价值的是，TG对肾功能不全患者（Scr>3 mg/dl）可能仍具疗效，这为现有治疗禁忌人群提供了新选择。

该研究的创新性在于首次系统阐明TG通过"双通路抑制"机制保护足细胞：既通过RhoA/ROCK1维持细胞骨架稳定性，又通过Wnt1/β-catenin阻断EMT进程。这些发现不仅为中药现代化研究提供了范式，也为开发针对DN的多靶点药物奠定了理论基础。未来研究可进一步优化给药方案，并探索基于尿液足细胞生物标志物的个体化治疗策略。