综述：最大化治疗成功机会：囊性纤维化核酸疗法试验的序贯参与

这篇综述深入探讨了针对无法使用CFTR调节剂（CFTR modulators）的囊性纤维化（CF）患者群体，如何通过序贯参与核酸疗法（NABTs）临床试验来推进治疗选择。文章强调了NABTs（包括反义寡核苷酸ASOs、mRNA疗法和基因替代疗法）的开发挑战，如小样本量、长期安全性随访要求以及交叉暴露风险，并提出了协调监管、赞助方和患者社区合作的框架。

　　

引言

囊性纤维化（CF）的突破性治疗——CFTR调节剂（如elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor）虽已显著改善90%患者的预后，但仍有10%的群体因基因变异不适用或无法耐受这些疗法。这部分患者的肺功能（如ppFEV₁平均74.3%）和生存质量显著低于调节剂受益者，亟需靶向CFTR上游修复的核酸疗法（NABTs）。

当前NABTs的临床开发现状

NABTs包括三类：

1. 反义寡核苷酸（ASOs）：针对特定变异恢复CFTR功能；
2. mRNA疗法：通过脂质纳米颗粒递送功能性CFTR mRNA；
3. 基因替代疗法：如腺相关病毒（AAV）载体介导的DNA递送。
   尽管动物模型显示潜力，人体试验仍需克服递送效率、免疫原性和长期安全性问题。例如，病毒载体可能引发抗体反应，影响重复给药。

开发挑战与解决方案

人群限制：美国仅约800名CF患者符合NABT试验条件，需跨国合作扩大样本。
监管要求：FDA和EMA要求基因疗法参与者接受长达15年的随访，可能阻碍后续试验参与。
交叉暴露风险：若首次NABT无效，需评估个体安全性数据（如载体免疫反应）才能允许二次试验。

未来方向

• 协作框架：建立跨赞助方的中央化安全监测系统，区分多试验中不良事件的归因。
• 患者参与：将患者视角纳入试验设计，例如通过远程监测减轻随访负担。
• 替代终点：探索CFTR功能恢复的生物标志物，加速早期疗效评估。

结论

NABTs为CFTR调节剂无效群体带来了希望，但其开发需创新性策略以平衡科学严谨性与患者需求。全球协作和动态监管适应将是成功的关键。