综述：线粒体动力学异常和线粒体自噬在心血管疾病中的作用及潜在治疗策略

本文推荐：该研究聚焦新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂FGA139在神经炎症中的调控作用，通过抑制calpains/caspases/cathepsins等靶点，显著降低LPS激活的巨噬细胞(RAW264.7)NO生成和微胶质细胞(HMC3)TNFα水平。代谢组学揭示其通过提升嘌呤、亚油酸等神经保护代谢物，调控锌转运通路，逆转M1型小胶质细胞极化，为阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病提供新型治疗策略。

　　

实验设计

采用RAW264.7巨噬细胞和HMC3微胶质细胞模型，通过LPS诱导建立神经炎症体系。SH-SY5Y神经元样细胞经条件培养基(CM⁺)暴露评估神经毒性，结合代谢组/蛋白质组学解析FGA139作用机制。

蛋白酶抑制剂的神经保护效应

在1-5μM浓度筛选中，不可逆抑制剂FGA139展现出最优安全性。LPS刺激导致RAW264.7细胞存活率下降40%(p<0.0001)，而FGA139预处理使存活率恢复至基线水平。值得注意的是，CM⁺诱导的神经元损伤呈现细胞特异性：HMC3来源CM⁺主要损害细胞活力，RAW264.7来源CM⁺则显著提升ROS和NO水平达2.3倍。

代谢重编程机制

超高效液相色谱-质谱(UHPLC-MS)分析显示，FGA139处理组微胶质细胞外泌体中出现嘌呤(腺苷↑68%)、亚油酸(↑45%)及苯乳酸等神经保护代谢物的富集。蛋白质组学进一步揭示，FGA139通过调控ZnT1锌转运体(下调1.8倍)和突触小泡蛋白Synaptotagmin-1(上调2.1倍)，抑制NF-κB通路关键蛋白RelA的核转位。

讨论与展望

该研究首次阐明不可逆半胱氨酸蛋白酶抑制剂通过"代谢-蛋白"双网络调控微胶质细胞极化表型。特别值得注意的是，FGA139对CTSB/CTSS的抑制效率差异(IC₅₀分别为0.11μM和0.43μM)可能解释其对淀粉样蛋白清除的偏好性。未来需在APPswe/PS1dE9等AD动物模型中验证其血脑屏障穿透性。

结论

FGA139通过多重机制打破"神经炎症-神经元损伤"恶性循环：①直接抑制半胱氨酸蛋白酶活性 ②重塑神经保护代谢微环境 ③调控小胶质细胞向抗炎表型转化。这种多靶点干预策略为神经退行性疾病治疗提供新思路。