FHND-9041：针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌的新型第三代EGFR-TKI的首次人体临床试验研究

本研究首次报道了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）FHND-9041在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的I/II期临床试验结果。该药物在40-180 mg剂量范围内表现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性，推荐II期剂量为80 mg QD。作为一线治疗，FHND-9041显示出62.2%的客观缓解率（ORR）和15.5个月的中位无进展生存期（PFS），为EGFR突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

　　

Highlight

FHND-9041是一种新型的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。这项首次人体研究是一项单臂、多中心、开放标签、非随机化的I/II期试验，旨在评估FHND-9041在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的耐受性、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。

方法

I期研究纳入了87例既往接受过治疗的EGFR T790M阳性NSCLC患者。剂量递增研究在40、80、120和180 mg/天的剂量下进行，并在80 mg和120 mg剂量组分别扩展了36例和39例患者以评估安全性和药代动力学。以80 mg QD作为推荐的II期剂量，II期研究评估了FHND-9041作为一线治疗在37例初治患者中的疗效和安全性。

结果

未观察到剂量限制性毒性，且在40?180 mg剂量范围内未确定最大耐受剂量。药代动力学数据显示，剂量比例暴露可达120 mg，并在120 mg时达到平台期。II期研究显示，客观缓解率为62.2%（23/37例可评估患者），中位无进展生存期为15.5个月（95% CI，12.9?18.1）。最常见的不良事件是白细胞计数下降（22.6%）和腹泻（21.8%）。与治疗相关的3/4级不良事件包括白细胞计数下降（11.3%）和肝功能损害（4.8%）。

结论

FHND-9041表现出良好的安全性和疗效，支持其进一步临床开发用于EGFR突变晚期NSCLC。

Introduction

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。在其亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，其中腺癌是最常见的组织学亚型。分子生物学的进展已导致NSCLC中关键驱动突变的鉴定，特别是在表皮生长因子受体（EGFR）基因中。这些EGFR突变在亚洲人群中尤为常见，在腺癌患者中的患病率约为50%，而在白种人中约为10%。

最常见的EGFR突变包括外显子19缺失（ex19Del）和外显子21的L858R点突变。这些突变导致EGFR酪氨酸激酶结构域的组成性激活，促进肿瘤发生和癌症进展。它们的发现深刻改变了NSCLC患者的治疗格局，使得能够开发出有效抑制EGFR酪氨酸激酶活性的靶向治疗。

第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，已显示出与常规化疗相比在缓解率和无进展生存期（PFS）方面的显著改善。尽管初始治疗反应通常良好，但大多数患者随着时间的推移会产生耐药性。这种耐药性最常见的分子机制是EGFR基因中出现继发性T790M突变。该突变改变了EGFR-TKIs的结合亲和力，从而降低了其疗效并导致疾病进展。

第三代EGFR-TKIs的出现是克服EGFR T790M介导的耐药性的重要里程碑。奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、拉泽替尼和纳扎替尼等药物专门设计用于靶向常见的敏感EGFR突变和T790M耐药突变。这些第三代抑制剂已显示出有希望的临床活性，为在接受早期EGFR-TKIs治疗后疾病进展的患者提供了改善的PFS和总生存期（OS），并作为初治EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。然而，第三代EGFR-TKI的患者可及性，特别是在中国，仍然是一个挑战。鉴于约半数中国NSCLC患者携带EGFR敏感突变，对有效EGFR-TKIs的需求很大。尽管奥希替尼等第三代EGFR-TKIs已被纳入中国国家医疗保障局，但高昂的成本仍对许多患者及其家庭造成经济压力。更广泛地提供成本效益高且同样有效的第三代EGFR-TKIs对于改善可及性、减轻公共卫生系统和患者及其直系亲属的经济负担至关重要，同时也为EGFR突变NSCLC患者提供更好的临床结果。

FHND-9041（分子式：C₃₁H₃₆D₃N₇O₅S）是一种新型、不可逆的第三代EGFR-TKI，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性（未发表数据）。其活性代谢物FHND-9041-M10也对EGFR T790M突变和EGFR家族激酶的其他突变表现出高选择性，同时保留野生型EGFR以减少脱靶效应。这些临床前发现为FHND-9041的进一步临床评估提供了强有力的依据。

这项首次人体研究旨在评估FHND-9041在EGFR突变晚期NSCLC患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。通过解决这一患者群体中未满足的临床需求，FHND-9041有潜力进一步增强针对EGFR突变NSCLC的治疗手段。

Conclusion

FHND-9041表现出良好的安全性和疗效，支持其进一步临床开发用于EGFR突变晚期NSCLC。