靶向CD37的CAR-T细胞联合MCL-1抑制剂AZD5991：T细胞淋巴瘤治疗新策略

研究人员针对T细胞淋巴瘤(TCL)治疗难题，开发了靶向CD37的CAR-T细胞(CAR-37)联合BH3模拟物AZD5991的创新疗法。通过BH3 profiling技术鉴定MCL-1依赖性，证实该组合可协同诱导线粒体凋亡，显著延长PDX模型生存期，为TCL个性化治疗提供新范式。

　　

T细胞淋巴瘤(TCL)作为非霍奇金淋巴瘤中预后最差的亚型之一，长期面临治疗选择有限的困境。传统化疗方案对复发/难治性患者效果不佳，而CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中的成功经验难以复制——TCL与正常T细胞表面标志物的高度重叠会导致严重的免疫缺陷或"自相残杀"。更棘手的是，临床常用的靶点如CD3、CD5等常出现抗原丢失现象。这些瓶颈促使科学家寻找更具选择性的靶标，同时探索增强疗效的组合策略。

Dana-Farber癌症研究所的研究团队另辟蹊径，聚焦于四跨膜蛋白超家族成员CD37。这个在B细胞高表达、正常T细胞几乎不表达的分子，在部分TCL中却异常活跃。前期工作已证实抗CD37 CAR-T细胞(CAR-37)能特异性清除恶性T细胞而保留正常T细胞，但单药治疗仍面临复发挑战。与此同时，该团队发现>50%的TCL依赖抗凋亡蛋白MCL-1生存，这为联合靶向提供了理论依据。

研究人员采用多组学方法验证联合治疗的可行性。通过流式细胞术确认CD37在5种TCL模型中的差异表达，建立荧光素酶报告系统实时监测体内外杀伤效果。采用动态BH3 profiling技术量化线粒体凋亡启动状态，结合特异性抑制剂ABT199(BCL-2)、ABT263(BCL-2/BCL-x_L)和AZD5991(MCL-1)进行功能验证。利用SMART-seq2单细胞转录组解析耐药机制，最终在《Leukemia》发表这项突破性成果。

CAR-37 T细胞展现精准杀伤力
在体外实验中，CAR-37以剂量依赖方式清除CD37⁺的DL-40、FEPD等细胞系，而对照CAR-19组几乎无效。值得注意的是，即便CD37表达量较低的HUT78细胞(抗原结合能力仅SMZ1的1/35)，仍能被有效控制。动物实验更令人振奋：SMZ1移植瘤小鼠接受单次CAR-37输注后7天肿瘤完全消退，80天观察期内无复发。对于更具挑战性的患者来源异种移植模型(PDX)DFTL-28776，虽然出现28天后的复发，但二次治疗仍能诱导深度缓解，2只小鼠无瘤生存超过140天。

双管齐下的凋亡机制
深入机制研究发现，CAR-37通过经典死亡受体途径和线粒体途径协同杀伤。共培养5小时即检测到靶细胞磷脂酰丝氨酸外翻(Annexin V⁺)、caspase-3激活和线粒体膜电位丧失。BH3 profiling显示，CAR-37处理使细胞对促凋亡蛋白BIM的敏感性提升3-5倍，表明其成功降低了肿瘤细胞的凋亡阈值。有趣的是，即便未转导的异体T细胞也能轻微增强凋亡启动，提示免疫突触形成本身即具有促凋亡作用。

AZD5991的精准助攻
通过BH3 profiling绘制依赖性图谱，所有测试的TCL均显示MCL-1主导的生存模式。AZD5991在0.1μM浓度下即可诱导>80%的细胞死亡，且不降低CD37表达——这对维持CAR-T识别至关重要。转录组分析揭示，AZD5991处理后的肿瘤细胞富集FOXP3靶基因和TRAIL凋亡通路，而耐药细胞则高表达MYC靶基因和核糖体合成相关基因。

1+1>2的协同效应
在FEPD移植模型中，CAR-37单药组中位生存期19.1天，AZD5991单药组33.4天，而联合组延长至41.3天。更引人注目的是ATLL-PDX模型DFTL-69579的结果：尽管约1%肿瘤细胞表达CD19导致CAR-19组意外有效，但CAR-37+AZD5991组仍展现出最优生存优势(73天)。单细胞测序证实，联合治疗未改变CAR-T细胞的记忆表型或增加耗竭标志物(PD-1/LAG3/TIM3)，但显著提升了肿瘤细胞的TRAIL凋亡通路活性。

这项研究开创性地将抗原特异性免疫治疗与靶向凋亡调控相结合，解决了TCL治疗中的两大关键难题：靶点选择性和耐药复发。临床转化方面，研究者建议在CAR-T制备前通过活检样本进行BH3 profiling，筛选MCL-1依赖性高于自体T细胞的患者，从而最大化治疗窗口。该策略不仅适用于TCL，也为其他CD37⁺恶性肿瘤(如部分B细胞淋巴瘤)提供了可扩展的治疗蓝图。随着AZD5991等MCL-1抑制剂临床开发的推进，这种"免疫治疗+小分子"的精准组合模式有望改写TCL的治疗格局。