ACLY抑制通过促进肿瘤免疫和抑制脂质代谢显著降低MASH相关肝癌进展

这篇开创性研究揭示了ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）中的双重作用机制。研究者通过基因敲除和小分子抑制剂EVT0185证实，靶向ACLY不仅能抑制肿瘤脂质合成，还能通过上调CXCL13趋化因子促进B细胞浸润和三级淋巴结构（TLS）形成，从而显著增强免疫治疗效果。该发现为MASH-HCC的代谢-免疫联合治疗提供了新策略。

　　

ACLY抑制在MASH-HCC中的双重作用机制

新小鼠模型揭示MASH-HCC特征
研究团队首先建立了高脂高果糖饮食联合二乙基亚硝胺（DEN）诱导的WD-DEN小鼠模型，该模型完美复现了人类MASH-HCC的关键特征：肝脏重量增加、甲胎蛋白（AFP）升高、典型脂肪变性和气球样变病理改变。单细胞RNA测序显示，WD-DEN模型的AFP⁺/GPC3⁺肿瘤细胞与人类MASH-HCC的Hoshida S1亚型高度相似，且ACLY表达谱分布一致。

基因敲除证实ACLY的抑癌效应
在Acly^fl/fl小鼠中，通过AAV8-TTR-Cre实现肝细胞特异性ACLY敲除后，肿瘤负荷减少70%以上。值得注意的是，这种保护作用主要针对肿瘤性病变（neoplastic lesions），表现为脂滴面积缩小、脂肪酸组成改变，但非肿瘤性增生病变无显著变化。免疫组化证实ACLY敲除仅限于肝细胞，提示其抗肿瘤效应可能涉及非自主性机制。

新型ACLY抑制剂EVT0185的发现
通过表型筛选鉴定出二羧酸类前药EVT0185，其IC₅₀达0.46 μM。冷冻电镜结构解析显示，EVT0185经SLC27A2转化为CoA硫酯后，直接竞争性结合ACLY的CoA位点（K_i=1.2 μM）。与已上市的bempedoic acid不同，EVT0185-CoA还能抑制ACSS2和ACC，且不激活AMPKβ1复合物，这解释了其在Acly敲除肝细胞中仍能抑制乙酸掺入脂质的独特现象。

多模型验证治疗潜力
在三种MASH-HCC模型中，口服EVT0185（30-100 mg/kg）均显著降低肿瘤负荷：WD-DEN模型肿瘤数量减少58%，WD-CCl₄预防模型几乎完全阻断肿瘤发生。更令人振奋的是，EVT0185与乐伐替尼联用可使8%的动物达到完全缓解，与抗PD-L1/VEGFR2抗体联用则克服了免疫治疗单药的局限性。

免疫代谢重编程的核心发现
空间转录组和MIBI-TOF质谱成像揭示了ACLY抑制的免疫调节机制：

1. 肿瘤细胞ACLY下调导致CXCL13表达增加3.2倍
2. B细胞（主要是浆细胞亚群）浸润增加2.5倍
3. 80%的ACLY敲除肿瘤出现三级淋巴结构（TLS）
   B细胞耗竭实验证实，抗CD20抗体可完全消除ACLY敲除的抗肿瘤效应，而免疫缺陷小鼠中ACLY敲低不影响肿瘤生长，确立了B细胞依赖的免疫监视机制。

临床相关性验证
人类MASH-HCC单核RNA测序显示，恶性肝细胞ACLY表达较正常组织升高4.3倍，且与B细胞标志物（CD19、CD20）呈显著负相关。加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步将高ACLY表达与免疫抑制微环境特征相关联。

这项研究首次阐明ACLY通过"代谢-免疫"双途径驱动MASH-HCC进展，其小分子抑制剂EVT0185既能直接抑制肿瘤脂代谢，又能重塑免疫微环境，为目前疗效有限的MASH相关肝癌提供了极具转化潜力的治疗策略。