呼吸道病毒感染唤醒肺部转移性乳腺癌细胞的休眠状态及其机制研究

这篇突破性研究揭示呼吸道病毒（流感病毒和SARS-CoV-2）感染可通过白细胞介素-6（IL-6）依赖性机制唤醒肺部休眠性播散癌细胞（DCCs），促进乳腺癌转移。研究结合小鼠模型和人类队列数据，证实病毒感染诱导的炎症微环境使DCCs发生表型转换（vimentin+向EpCAM+转变），并通过CD4+ T细胞抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，为感染与癌症复发关联提供了新见解。

　　

呼吸道病毒感染唤醒转移性乳腺癌细胞的机制

Main
乳腺癌是全球第二大常见癌症，多数死亡由转移性疾病导致。休眠性播散癌细胞（DCCs）可在肺、骨和肝脏保持多年静止状态。本研究揭示呼吸道病毒（如流感和SARS-CoV-2）感染可通过微环境扰动打破这种休眠状态。

流感病毒唤醒DCCs
在MMTV-Her2小鼠模型中，流感A病毒（IAV）感染导致肺部HER2⁺ DCCs数量增加100-1000倍，这种效应持续至感染后9个月。通过EdU标记和Ki67染色证实，DCCs在感染后3天即进入增殖状态，9天达到峰值。类似现象在MMTV-PyMT和EO771移植瘤模型中得到验证。

IAV诱导DCC表型转变
单细胞RNA测序显示，感染后DCCs呈现独特的混合表型：同时上调间质标志物（vimentin、CDH2）和上皮标志物（EpCAM、CDH1）。这种"杂交状态"伴随胶原合成基因（LOX、LOXL1）、基质金属蛋白酶（MMP8、MMP14）和血管生成因子（VEGF-A、VCAM1）的表达增加，为转移灶形成创造条件。

IL-6的关键作用
感染后支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-6水平显著升高。IL-6敲除小鼠中，IAV诱导的DCC增殖和表型转换被完全抑制。体外实验证实，IL-6处理可直接促进HER2⁺乳腺球和EO771类器官的生长。

CD4⁺ T细胞的维持功能
感染后期（28天后），DCCs聚集在诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）周围。CD4⁺ T细胞通过上调TNFAIP3、ZFP36L2等抑制分子，削弱CD8⁺ T细胞的线粒体功能和细胞毒性。CD4⁺细胞缺失可恢复CD8⁺细胞的IFNγ分泌和肿瘤杀伤能力。

SARS-CoV-2的类似效应
小鼠适应型SARS-CoV-2（MA10）感染同样导致IL-6依赖性DCC增殖。人类队列分析显示，COVID-19使乳腺癌幸存者的肺转移风险增加44%（HR=1.44），癌症相关死亡率风险增加85%。

讨论
该研究阐明呼吸道病毒感染通过"双阶段机制"促进转移：急性期IL-6驱动DCCs增殖，慢性期CD4⁺ T细胞建立免疫抑制微环境。这为疫情期间观察到的癌症死亡率上升提供了机制解释，提示IL-6抑制剂和JAK抑制剂可能具有临床干预价值。研究强调了对癌症幸存者进行呼吸道感染防护的重要性。