基于SuFEx共价化合物的抗结核新药CMX410不可逆抑制Pks13机制研究

来自全球顶尖研究机构的研究人员针对结核分枝杆菌(Mtb)耐药难题，开发出新型共价化合物CMX410。该化合物采用芳基氟硫酸酯(SuFEx)弹头，特异性靶向Mtb细胞壁合成关键酶Pks13的酰基转移酶域，通过形成β-内酰胺不可逆抑制酶活性，对敏感株和耐药株均显示纳摩尔级活性，在小鼠感染模型中展现卓越疗效，且具有优异的安全性和药代动力学特征，有望取代传统结核药物成为一线治疗方案。

　　

结核分枝杆菌(Mtb)这个全球头号细菌杀手正面临严峻的耐药危机。科学家们祭出化学武器库中的新锐——基于硫氟交换点击化学(SuFEx)的共价化合物CMX410，其芳基氟硫酸酯弹头像精确制导导弹般锁定Mtb细胞壁合成的关键枢纽Pks13酶。这个狡猾的小分子会与Pks13酰基转移酶域的催化丝氨酸共价结合，通过形成β-内酰胺结构给酶活性中心戴上"永久枷锁"。

令人振奋的是，CMX410对临床分离的所有结核菌株（包括多重耐药株）都保持纳摩尔级杀伤力，在多种小鼠感染模型中表现抢眼。每天1000 mg/kg^-1的剂量连喂14天，大鼠依然活蹦乱跳，安全性堪比"乖宝宝"。更妙的是它口服吸收良好，还能与其他抗结核药愉快玩耍，完全有实力取代老古董异烟肼和乙胺丁醇，成为结核病治疗的新一代王牌选手。