靶向TGF-β1的仿生纳米光免疫治疗平台在肺癌及脑转移中的协同治疗机制研究

肺癌脑转移治疗面临免疫抑制微环境与血脑屏障穿透难题。郑州大学团队创新性构建HLP@SiTGF-β1仿生纳米平台，通过ZIF-8负载siTGF-β1联合IR-780光疗剂，实现PDT/PTT诱导ICD、TGF-β1基因沉默调控Treg/CD8+T细胞平衡，显著抑制颅内肿瘤生长，为肺癌脑转移提供"四合一"治疗新策略。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的第二大病因，约50%患者会发生脑转移，现有治疗面临血脑屏障穿透困难、肿瘤免疫抑制微环境（TME）和缺氧三大瓶颈。传统免疫治疗对已形成的转移灶效果有限，而光疗虽能直接杀伤肿瘤却易引发免疫逃逸。更棘手的是，转化生长因子-β1（TGF-β1）在肺癌中过表达，不仅促进肿瘤进展，还通过诱导调节性T细胞（Treg）分化形成免疫抑制屏障。

针对这些挑战，郑州大学第一附属医院肿瘤科的研究团队开发了一种革命性的仿生纳米平台HLP@SiTGF-β1。该研究通过整合光疗、基因沉默和免疫调节，构建出能穿透血脑屏障的"四合一"治疗系统，相关成果发表在《Materials Chemistry and Physics》。

研究采用三大关键技术：1）仿生矿化法将TGF-β1靶向siRNA（SiTGF-β1）封装进沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）形成纳米核心；2）脂质体负载光疗剂IR-780并与Lewis肺癌细胞膜融合构建杂化膜（HLP）；3）通过机械挤出将核心与膜整合，形成粒径约95nm的纳米颗粒。

研究结果揭示：

1. 制备与表征：透射电镜证实HLP@SiTGF-β1具有典型核壳结构，SDS-PAGE验证膜蛋白保留。光热转换效率达52.2°C（808nm激光），较脂质体组提升6°C。

2. 靶向性验证：流式细胞术显示该纳米粒对肺癌细胞的摄取效率是普通脂质体的1.7倍，且能减少巨噬细胞吞噬达5.3倍。

3. 体外抗肿瘤：近红外照射下，联合治疗组肿瘤细胞活性降至44.85%，ROS生成增加4倍，线粒体膜电位显著下降。免疫原性死亡标志物钙网蛋白（CRT）和HSP70表达提升。

4. 体内疗效：小鼠模型中肿瘤重量减少9.7倍，CD8⁺T细胞浸润增加4倍，Treg细胞比例下降，IFN-γ分泌提升4.4倍。

5. 脑转移治疗：在脑转移模型中，纳米颗粒穿透血脑屏障并在肿瘤部位富集，CT显示颅内肿瘤生长显著抑制。

该研究的突破性在于：通过仿生设计同时解决靶向递送、免疫激活和微环境调控三大难题。TGF-β1沉默不仅抑制肿瘤增殖，还改善缺氧增强PDT效果；而光疗诱导的免疫原性死亡与T细胞调控形成协同效应。尤为重要的是，肺癌细胞膜赋予纳米颗粒同源靶向能力，使其在脑转移灶的富集量达普通制剂的1.6倍。这项研究为肺癌脑转移这一临床难题提供了多模式联合治疗新范式，其模块化设计思路也可拓展至其他转移性肿瘤治疗。