生长激素促分泌素受体缺失增强利拉鲁肽对小鼠摄食抑制和胃内容物调控的作用机制研究

本研究针对GLP-1R激动剂利拉鲁肽个体疗效差异的临床难题，通过GHSR基因敲除小鼠模型，首次揭示GHSR缺失可增强利拉鲁肽的厌食效应（摄食减少42%）及胃排空延迟作用。该发现为开发GLP-1R/GHSR双靶点抗肥胖疗法提供新思路，论文发表于《Molecular and Cellular Endocrinology》。

　　

随着全球肥胖症发病率持续攀升，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂如利拉鲁肽已成为临床重要治疗手段。然而，这类药物存在个体疗效差异显著、停药后体重反弹等问题。与此同时，生长激素促分泌素受体（GHSR）作为最强促食欲激素ghrelin的受体，与GLP-1R在能量代谢调控中发挥拮抗作用。这两种受体如何在神经环路层面相互作用，进而影响GLP-1R激动剂的治疗效果，成为亟待解决的科学问题。

阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET）与拉普拉塔国立大学多学科细胞生物学研究所的Mario Perello团队通过基因工程小鼠模型，系统研究了GHSR缺失对利拉鲁肽治疗效果的影响。研究发现，在自由饮食状态下，GHSR缺陷（GHSR-def）小鼠对利拉鲁肽的敏感性显著增强——与野生型（WT）相比，GHSR-def小鼠的摄食量减少幅度增加42%，体重下降更明显，胃内容物保留量也显著升高。这种增强效应在两性中均存在，提示其具有普适性。

研究人员采用多学科技术手段开展研究：通过qPCR检测ARH脑区Glp1r mRNA表达水平；利用免疫荧光染色定量分析PVH、ARH等脑区GLP-1R表达分布；采用c-Fos免疫组织化学标记神经元激活状态；通过胃内容物称重评估胃排空功能；并运用特异性GHSR拮抗剂JMV2959和反向激动剂LEAP2进行药理学验证。

在神经机制方面，研究发现GHSR-def小鼠下丘脑室旁核（PVH）的GLP-1R阳性神经元数量显著增加，而弓状核（ARH）促阿片-黑素细胞皮质激素（POMC）神经元数量及其GLP-1R共表达水平无变化。值得注意的是，利拉鲁肽诱导的c-Fos激活在侧隔区（LS）和PVH显著减弱，而在最后区（AP）、中央杏仁核（CeA）等脑区无差异。这表明GHSR缺失可能通过改变特定神经环路的反应性来增强利拉鲁肽效应。

药理学实验显示，虽然JMV2959和LEAP2单独使用都能抑制摄食，但与利拉鲁肽联用时仅表现出叠加效应而非协同作用。这一结果提示，遗传缺失与急性药理阻断GHSR可能通过不同机制影响GLP-1R信号通路。

该研究首次阐明GHSR系统缺失可增强GLP-1R激动剂的治疗效果，为开发新型抗肥胖联合疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，PVH中GLP-1R神经元数量的增加和LS神经元激活模式的改变，可能共同构成了这种增强效应的神经基础。这些发现不仅深化了对GPCR交叉调控机制的理解，也为临床优化GLP-1R靶向治疗方案提供了新思路——通过精准调控GHSR活性，有望提高现有GLP-1R激动剂的疗效，或开发出更高效的双靶点药物。未来研究需要进一步阐明GHSR调控GLP-1R信号的具体分子机制，并探索在不同代谢状态（如肥胖或糖尿病模型）下的适用性。