DIO3缺失通过抑制糖酵解和改变谷氨酰胺代谢抑制卵巢癌生长的机制研究

卵巢癌代谢重编程是治疗抵抗和生存劣势的关键因素。以色列Meir医学中心转化肿瘤实验室团队聚焦Deiodinase type 3（DIO3）调控机制，通过蛋白组学、代谢组学及 Seahorse线粒体压力测试等技术，揭示DIO3缺失通过抑制糖酵解、增强氧化磷酸化（OXPHOS）及重塑谷氨酰胺代谢（偏向尿素循环/TCA循环）抑制肿瘤生长，为靶向肿瘤能量代谢提供新策略。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗面临两大瓶颈：化疗耐药率高和复发后生存率骤降。近年研究发现，肿瘤细胞通过代谢重编程（metabolic reprogramming）重塑能量获取途径，成为逃逸治疗的关键机制。其中，糖酵解增强（即Warburg效应）和谷氨酰胺代谢异常尤为突出，但调控这些过程的关键靶点尚未完全阐明。以色列Meir医学中心（Meir Medical Center, Kfar-Saba）的Dotan Moskovich团队在《Molecular Pharmaceutics》发表的研究，首次揭示甲状腺激素脱碘酶DIO3（Deiodinase type 3）在卵巢癌代谢调控中的核心作用。

研究采用蛋白表达分析、整合蛋白质组学、内外源代谢组学等技术，结合乳酸/谷氨酸分泌检测、ROS测定及Seahorse线粒体压力测试（Seahorse Cell Mito Stress test），并在两种卵巢癌异种移植模型（xenograft）中验证。人输卵管上皮细胞（HGSOC前体细胞）的对照实验进一步拓展了组织特异性分析维度。

DIO3缺失抑制糖酵解并增强OXPHOS
通过CRISPR或小分子抑制剂抑制DIO3后，糖酵解关键酶表达显著降低，而线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相关ATP产量增加。Seahorse检测显示基础呼吸和最大呼吸能力提升，提示能量代谢途径从糖酵解向OXPHOS转变。

谷氨酰胺代谢重编程与ROS累积
代谢组学分析发现，DIO3缺失导致谷氨酰胺流向尿素循环和三羧酸循环（TCA cycle）的比例增加，而用于合成抗氧化剂谷胱甘肽的代谢流减少。这种转变伴随细胞内活性氧（ROS）水平升高，可能通过氧化应激抑制肿瘤增殖。

组织特异性代谢适应
在正常输卵管细胞中，DIO3敲除反而增强糖酵解和脂代谢，与癌细胞表型相反。这一发现揭示DIO3具有组织依赖性调控功能，为其靶向治疗的安全性提供依据。

该研究首次确立DIO3作为卵巢癌代谢检查点的地位，其调控网络涵盖糖酵解、OXPHOS和谷氨酰胺代谢三大核心通路。临床转化方面，团队开发的首创DIO3小分子抑制剂在动物模型中显著抑制肿瘤生长，且通过前体细胞实验提示潜在治疗窗口。这些发现为克服卵巢癌代谢依赖性耐药提供了新靶点，也为开发基于能量代谢干预的联合治疗策略奠定理论基础。