纹状体GluN2A基因沉默改善帕金森病大鼠L-DOPA诱发的异常不自主运动

本研究通过shRNA载体选择性沉默帕金森病大鼠纹状体GluN2A基因，证实该干预可显著减轻L-DOPA诱发的异常不自主运动（AIMs）而不影响其治疗作用。该发现为基于NMDA受体（NMDAR）亚基组成的精准调控策略提供了新思路，对改善帕金森病（PD）长期治疗的异动症（LID）并发症具有重要转化价值。

　　

Highlight
纹状体GluN2A基因沉默显著降低异常不自主运动

在建立偏侧帕金森病6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤模型后，大鼠纹状体分别注射靶向rAAV5-GluN2A shRNA-mCherry（靶向组T，n=10）或对照rAAV5-scrambled shRNA-mCherry（非靶向组NT，n=7）病毒载体（图1）。病毒注射4周后，由盲法评估者对两组进行为期两周的每日L-DOPA治疗运动反应检测。

Discussion
这项对照、双盲的临床前基因治疗试验表明，靶向沉默纹状体GluN2A基因可显著降低帕金森病大鼠长期L-DOPA给药诱导的异常不自主运动（AIMs）。无论病毒组别，所有大鼠对L-DOPA都表现出相似的 contralateral 运动迟缓和旋转行为，提示纹状体GluN2A敲除（KD）既不影响多巴胺耗竭诱导的帕金森病缺陷，也不改变L-DOPA逆转运动障碍的治疗效果。