不规则光周期扰乱昼夜节律并导致神经可塑性、动机和应激反应相关基因失调的分子机制研究

现代生活常导致不规律的光照暴露，破坏生物钟同步。为解决这一问题，Paula Berbegal-Sáez团队通过小鼠模型研究短期光暗周期（DLD）紊乱对昼夜节律的影响。研究发现，尽管行为学改变不明显，但DLD显著降低了小鼠运动模式的复杂性，并导致下丘脑（HT）和内侧前额叶皮层（mPFC）中核心时钟基因（Cry2、Per2）及神经可塑性（Gria1/2）、多巴胺信号（Th、Drd1）和应激反应（Crhr2）相关基因的节律性失调。该研究揭示了短期光照紊乱即可在分子层面引发广泛生物钟紊乱，为理解现代光照环境对健康的潜在危害提供了新证据。论文发表于《Pharmacology Biochemistry and Behavior》。

　　

现代社会中，人工照明和轮班工作等生活方式导致人们暴露在不规则的光照周期中，这种环境与昼夜节律（circadian rhythm）紊乱密切相关。已有研究表明，长期昼夜节律失调会增加代谢疾病、情绪障碍和认知功能障碍的风险。然而，短期不规律光照对生物钟分子机制和行为的影响尚不清楚。针对这一科学问题，西班牙庞培法布拉大学（Universitat Pompeu Fabra）医学与生命科学系的研究团队开展了一项创新性研究，其结果发表在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》上。

研究人员设计了一套高度不规则的"紊乱光暗周期"（Disrupted Light-Dark，DLD）方案，通过10天内频繁改变光照时长（3-21小时不等）来模拟现代生活中不可预测的光照暴露。研究采用C57BL/6雄性小鼠模型，通过红外运动监测、行为学测试（包括高架十字迷宫、强迫游泳等）和分子生物学技术（qPCR、OpenArray?高通量基因检测），系统评估了DLD对运动节律、行为表现及HT/mPFC脑区基因表达的影响。

3.1. 光周期紊乱改变小鼠日常运动节律
通过新型"累积熵变分析"（Variation of Accumulated Entropy，VAE）方法发现，DLD组小鼠运动模式复杂性显著降低（VAE=-0.356），且活动峰值相位前移。这表明不规则光照虽未完全破坏24小时节律，但显著改变了运动模式的动态特征。

3.2. 行为学改变不显著
在认知（新物体识别、空间记忆）、焦虑（高架十字迷宫）、绝望行为（强迫游泳）和社交等测试中，DLD组与对照组无显著差异，提示短期光照紊乱可能不足以引发明显行为异常。

3.3. 分子钟振荡异常
HT和mPFC的时钟基因振荡出现区域特异性紊乱：HT区Bmal1相位延迟5小时，Cry2/Per2节律性完全消失；mPFC区所有检测时钟基因（除Clock外）均丧失节律性。这种"节律扁平化"现象提示不同脑区对光紊乱的敏感性存在差异。

3.4. 多系统基因表达失调
OpenArray?分析揭示HT区谷氨酸受体（Gria1/2）、多巴胺系统（Th、Drd1）和应激通路（Crhr2）基因上调，而催产素受体（Oxtr）下调；mPFC区则出现神经肽Y（Npy）下调与GABA能标志物（Pvalb）、κ阿片受体（Oprk1）上调。这些改变涉及神经可塑性（neuroplasticity）、动机和代谢调控等多系统。

这项研究首次系统揭示了短期不规则光照即可导致分子水平的广泛生物钟紊乱，尽管行为表现仍保持相对稳定。这种"分子-行为分离"现象提示生物体可能存在应对急性光紊乱的代偿机制。研究发现HT和mPFC对光周期紊乱的响应模式存在显著差异，其中mPFC的时钟基因更易发生"去同步化"，这为理解不同脑区在昼夜节律调控中的特异性作用提供了新视角。

研究创新性地采用VAE方法量化运动模式复杂性变化，为评估节律紊乱提供了新指标。发现的Oxtr、Gria1/2等基因变化，为解释光环境如何通过非视觉途径影响情绪和认知提供了分子线索。这些发现对理解轮班工作、跨时区旅行等现代生活方式对健康的潜在影响具有重要启示，也为开发针对昼夜节律紊乱的干预策略提供了新靶点。值得注意的是，研究仅采用雄性小鼠模型，未来需要考察性别差异和更长观察周期的影响。