综述：铁死亡是否是男性不育的一个诱因

这篇综述系统探讨了铁死亡（ferroptosis）在男性不育中的作用机制，揭示了铁过载、脂质过氧化和谷胱甘肽（GSH）代谢紊乱如何通过破坏睾丸微环境和精子发生（spermatogenesis）导致生殖功能障碍。文章重点分析了环境毒物（如镉、双酚A）、关键基因（FRGs）和通路（GPX4/ROS/铁代谢）的调控作用，并展望了铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）的治疗潜力。

　　

铁死亡与男性不育的分子博弈

铁死亡：生殖健康的隐形杀手
铁死亡作为一种铁依赖性细胞死亡形式，正成为男性不育研究的新焦点。其特征性事件——铁过载和脂质过氧化，直接攻击睾丸生精上皮，导致精子发生障碍。生理状态下，铁离子参与睾酮合成和精子形成，但过量铁通过Fenton反应产生羟基自由基（·OH），引发多米诺骨牌式的氧化损伤。

环境毒物的推波助澜
双酚A、镉和PM_2.5等环境污染物被证实是铁死亡的"加速器"。这些物质通过抑制Xc^-转运系统，耗竭谷胱甘肽（GSH），使抗氧化防线崩溃。特别值得注意的是，邻苯二甲酸酯（MEHP）与erastin协同激活RAF/MEK/ERK通路，使脂质过氧化物（MDA/4-HNE）水平飙升，这种损伤可被铁螯合剂deferoxamine逆转。

基因层面的精密调控
NOX5在精子中的独特表达揭示了氧化还原平衡的双面性：生理性ROS促进精子获能，但过量ROS则触发铁死亡。GPX4作为"细胞防火墻"，其失活会导致磷脂氢过氧化物（PLOOHs）堆积。动物模型显示，SLC7A11基因敲除小鼠出现睾丸萎缩，印证了胱氨酸/谷氨酸逆向转运体在生殖保护中的关键作用。

治疗曙光：从机制到干预
铁死亡抑制剂展现出令人振奋的应用前景：

• 硒代化合物通过增强GPX4活性重建抗氧化屏障
• 多酚类物质（如槲皮素）直接清除脂质自由基
• 铁螯合剂去铁胺（DFO）阻断Fenton反应源头
  精液冷冻保存实验证实，添加Trolox可显著维持精子膜完整性，这为辅助生殖技术提供了新思路。

未解之谜与未来方向
目前对睾丸组织铁死亡时空动态仍缺乏可视化手段，且FRGs在人类精子中的表达谱尚未完全解析。通过类器官模型模拟铁死亡进程，或能加速靶向药物的开发。正如研究者所言："理解铁与生殖的微妙平衡，或许是人类对抗不育症的新突破口。"