综述：HCC免疫微环境中的表观遗传机制及其治疗意义

这篇综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）免疫微环境（TME）中表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）如何调控肿瘤细胞与免疫细胞（如CD8+ T细胞、MDSC）的互作，并探讨了靶向EZH2、HDAC、PRMT5等表观遗传靶点联合免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗策略，为克服ICI耐药性提供了新思路。

　　

1. 引言

肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要类型，是全球癌症相关死亡的重要原因。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成治疗已改变晚期HCC的治疗格局，但仅约30%患者响应治疗，且响应者多表现为“免疫热”肿瘤微环境（TME）。表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）通过调控肿瘤细胞和免疫细胞的基因表达，影响TME的免疫抑制特性，成为克服ICI耐药的新靶点。

1.1 HCC的分子机制

HCC的分子特征包括高频突变（如TERT启动子、CTNNB1、TP53）和表观遗传失调（如全局DNA低甲基化、抑癌基因高甲基化）。EZH2、SETDB1等组蛋白甲基转移酶的过表达通过沉默免疫相关基因（如CXCL10、PD-L1）促进免疫逃逸。代谢重编程（如LDHB沉默导致的乳酸积累）进一步加剧TME的免疫抑制。

1.2 HCC的免疫生物学

HCC通常在慢性炎症背景下发生，其TME富含免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）和耗竭性T细胞（高表达PD-1、TIM-3）。转录组分析将HCC分为免疫高、中、低浸润亚型，其中免疫高型对ICI响应更佳。Wnt/β-catenin通路激活的肿瘤常表现为“免疫荒漠”表型，提示表观遗传干预的必要性。

1.3 当前HCC治疗策略

ICI联合抗VEGF（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）已成为一线方案，但疗效受限于TME异质性。生物标志物研究显示，CD8⁺ T细胞浸润和IFN-γ信号与治疗响应正相关，而MDSC富集与耐药相关。

2. 表观遗传机制塑造HCC免疫微环境

2.1 肿瘤细胞的表观遗传调控

EZH2通过H3K27me3沉默NK细胞激活配体（如MICA/B）和趋化因子CXCL10，抑制免疫细胞招募。SETDB1通过抑制内源性逆转录病毒（ERV）表达削弱免疫原性。HDAC8通过抑制CCL4分泌减少CD8⁺ T细胞浸润，而KDM1A（LSD1）下调PD-L1表达。

2.2 免疫细胞的表观遗传重编程

T细胞耗竭与H3K27me3修饰相关，而HDAC6缺陷可增强Th17细胞功能。TAM中OXCT1介导的琥珀酸积累通过抑制JMJD3增强H3K4me3，促进Arg1表达并抑制T细胞活性。代谢物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）通过染色质重塑直接调控T细胞功能。

3. 表观遗传策略增强ICI疗效

临床前研究显示：

• HDAC8抑制剂 PCI-34051通过恢复CCL4分泌增加CD8⁺ T细胞浸润，与抗PD-L1协同抑制肿瘤。
• EZH2/DNMT1双抑制 上调肿瘤抗原表达并增强T细胞杀伤。
• PRMT5抑制剂 GSK3326595通过促进MHC II表达改善抗原提呈。
• BET抑制剂 i-BET762减少MDSC并增强PD-L1阻断疗效。

4. 结论与展望

靶向表观遗传机制（如开发ACLY/ACSS2抑制剂调控T细胞代谢-表观遗传轴）有望逆转TME免疫抑制。未来需结合单细胞多组学技术解析细胞特异性表观遗传图谱，并开发靶向递送系统以降低毒性。双功能表观遗传降解剂（如PROTACs）或成为下一代联合治疗的核心。