7-三氟甲基-6H-色烯并[4,3-b]喹啉-6-酮的合成及其衍生化反应研究

本研究针对含氟杂环药物开发需求，通过4-氯-3-(三氟乙酰基)香豆素与取代苯胺的两步环化反应，高效构建了7-(三氟甲基)-6H-色烯并[4,3-b]喹啉-6-酮骨架，系统考察了环化区域选择性，并成功实现卤代产物的Suzuki和Sonogashira交叉偶联，为开发新型氟代杂环药物提供了重要分子工具和结构多样性策略。

　　

在药物化学领域，含氟杂环化合物因其独特的代谢稳定性和脂溶性，已成为新药研发的重要靶点。其中，同时具有喹啉和色烯骨架的6H-色烯并[4,3-b]喹啉-6-ones（chromeno[4,3-b]quinolin-6-ones）因其作为雌激素受体β选择性配体的潜力而备受关注。然而，现有合成方法存在步骤繁琐、区域选择性控制困难等问题，特别是三氟甲基化衍生物的合成策略更为稀缺。

德国罗斯托克大学（Universit?t Rostock, Germany）的Peter Langer团队在《Tetrahedron》发表研究，开发了高效的一锅两步法合成策略。研究人员以4-羟基香豆素为起点，经三甲基硅基保护、三氟乙酰化和氯化反应制备关键中间体4-氯-3-(三氟乙酰基)香豆素（2），随后与28种取代苯胺在TMSCl/DMF体系中发生亲核取代，再经硫酸介导的分子内环化，成功构建了7-三氟甲基-6H-色烯并[4,3-b]喹啉-6-酮骨架。通过X射线晶体学确证了产物的绝对构型，并系统研究了取代基电子效应对环化区域选择性的影响。

关键技术包括：1）多步一锅法制备三氟乙酰化香豆素中间体；2）TMSCl促进的亲核芳香取代反应；3）浓硫酸介导的分子内Friedel-Crafts环化；4）Pd催化Suzuki-Miyaura和Sonogashira交叉偶联反应对卤代产物进行结构修饰。

【结果与讨论】

1. 合成方法优化：开发的三氟乙酰基香豆素（2）制备工艺收率达93%，与苯胺衍生物反应时，电子供体取代基（如甲氧基、二乙氨基）可提高中间体4a-x收率（60-85%），而硝基等吸电子基会降低收率。

2. 区域选择性控制：研究发现间位取代苯胺会产生异构体，如3-氟苯胺同时生成10-氟（5g）和8-氟（iso-5g）产物，而3-三氟甲基苯胺则专一生成10-取代产物5x。通过¹H-¹H NOESY和X射线衍射证实了甲氧基产物5k的10位取代结构。

3. 衍生化反应：11-碘/溴代产物（5f,5v）与芳基硼酸的Suzuki反应收率达77-94%，其中对甲氧基苯硼酸活性最高；Sonogashira反应可高效引入苯乙炔基（7a-c,75-78%）。

4. 结构表征：通过二维核磁（HMQC、HMBC）和单晶衍射确证了关键化合物5k、6a-b的平面结构和取代位点，8-H质子与CF₃的耦合常数（J=1.8 Hz）证实了三氟甲基的邻位效应。

该研究不仅提供了20个新化合物实体，更重要的是建立了氟代色烯并喹啉酮的模块化合成策略。通过系统考察取代基电子效应与环化区域选择性的关系，为定向设计雌激素受体β配体提供了结构基础。卤代产物的高效偶联反应进一步拓展了结构多样性，所开发的TMSCl促进的胺化-环化串联策略对含氟杂环药物开发具有普适性意义。