高脂饮食通过肠道菌群Bacteroides thetaiotaomicron促进血栓形成：揭示棕榈酸介导的凝血调控新机制

本研究揭示了高脂饮食(HFD)通过促进肠道菌群Bacteroides thetaiotaomicron(BT)定植，增加循环棕榈酸(PA)水平，进而抑制活化蛋白C(APC)活性并增强血小板活化，最终导致血栓形成的分子机制。研究人员通过多组学分析、微生物移植模型和功能实验，首次证实BT是循环PA的重要来源，并发现膳食黄酮类化合物hesperidin可阻断PA-APC相互作用，为心血管疾病(CVD)防治提供了新靶点。该成果发表于《Cell Reports Medicine》，为理解肠道菌群-代谢物-凝血轴提供了重要证据。

　　

心血管疾病(CVD)长期占据全球死亡原因首位，而血栓形成是其关键病理环节。尽管已知高脂饮食与CVD风险密切相关，但肠道菌群如何参与这一过程仍不清楚。更令人困惑的是，血液中最丰富的饱和脂肪酸——棕榈酸(PA)虽被证实与CVD相关，但其来源除饮食和宿主合成外，是否还有其他途径？这些科学问题亟待解答。

中国科学院昆明动物研究所（Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences）的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表的研究，首次揭示了肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron(BT)通过产生PA调控凝血平衡的全新机制。研究人员通过临床样本分析发现，CVD患者体内PA水平显著升高，且与凝血时间缩短、肠道BT丰度增加呈正相关。进一步实验证实，BT能直接合成PA，而高脂饮食会促进BT定植，形成"HFD-BT-PA-血栓"的级联反应。机制研究发现，PA通过特异性结合并抑制关键抗凝因子活化蛋白C(APC)，同时激活血小板，从而打破凝血平衡。值得注意的是，膳食成分hesperidin能有效阻断PA-APC相互作用，在动物模型中展现出抗血栓潜力。

研究主要采用以下技术方法：1) 临床队列分析：收集29例CVD患者和37例健康对照的血液和粪便样本，通过LC-MS/MS检测代谢物，16S rRNA测序分析菌群；2) 功能验证：建立FeCl₃诱导的动脉血栓模型和静脉结扎模型；3) 分子互作：表面等离子共振(SPR)和等温滴定量热法(ITC)分析PA-APC结合特性；4) 微生物移植：抗生素处理小鼠后定植BT等菌株，观察代谢和表型变化。

主要研究结果：

高循环PA水平与CVD患者凝血功能亢进和肠道BT富集相关
通过血浆复钙时间(PRT)检测发现CVD患者存在明显高凝状态。代谢组学分析显示PA是差异最显著的脂肪酸，其水平与PRT呈负相关。肠道菌群测序揭示BT在CVD患者中丰度增加2.18倍，且与血浆PA浓度正相关。

BT直接合成PA并诱导高凝状态
体外培养证实BT能分泌大量PA，而其他测试菌株无此能力。添加PA可显著缩短健康人血浆的PRT和APTT（活化部分凝血活酶时间），但不影响PT（凝血酶原时间）。动物实验显示PA以剂量依赖性方式促进动静脉血栓形成，并增强止血功能。

PA通过抑制APC和激活血小板促进凝血
酶活性筛选发现PA特异性抑制APC（抑制常数K_i=1.92μM），对其他凝血因子无影响。SPR和分子对接显示PA结合APC活性中心的Ser195和His57位点。此外，PA直接诱导血小板聚集和P-选择素(CD62P)表达，表明其具有双重促凝作用。

BT移植升高循环PA而不影响宿主脂质合成
抗生素处理小鼠定植BT后，血浆PA水平升高1.6倍，但肝脏脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)等基因表达无变化，证实PA升高源于菌群代谢而非宿主合成。这些小鼠表现出APC活性降低、出血时间缩短等典型高凝表型。

高脂饮食促进BT定植和PA合成基因表达
与普通饮食相比，高脂饮食显著增加小鼠肠道BT载量，并上调BT中PA合成相关基因（fabD、fabG等）。这为"饮食-菌群-代谢"互作提供了直接证据。

Hesperidin阻断PA-APC互作发挥抗血栓作用
筛选发现黄酮类化合物hesperidin能竞争性抑制PA与APC结合，在体外恢复APC活性。动物实验中，hesperidin（静脉或口服给药）可逆转PA或BT移植诱导的血栓形成，且不影响基础凝血功能。

这项研究首次建立了高脂饮食-肠道BT-循环PA-血栓形成的完整病理链条，揭示了传统认为"有益"的肠道共生菌BT在特定条件下的致病潜力。发现PA直接调控APC活性的新机制，突破了既往仅关注PA代谢产物的研究范式。临床转化方面，证实hesperidin作为膳食补充剂的抗血栓应用前景，为CVD防治提供了"菌群-代谢物-药物靶点"三位一体的新策略。未来研究可进一步探索：1) PA在菌群间的横向转移机制；2) 不同膳食结构（如膳食纤维）对BT-PA轴的影响；3) 基于PA-APC相互作用界面的精准药物设计。这些发现不仅为理解CVD发病机制提供了新视角，也为开发靶向肠道菌群的干预措施奠定了理论基础。