表型年龄加速：超越时序年龄的心血管风险预测新指标——基于英国生物银行队列的大规模研究

本研究针对心血管疾病(CVD)风险预测中时序年龄(ChronoAge)的局限性，创新性地评估了表型年龄(PhenoAge)及其加速指标(PhenoAgeAccel)在UK Biobank队列中的预测价值。研究发现，36.5%的参与者存在PhenoAgeAccel阳性（表型年龄>时序年龄），其CVD发生率显著高于阴性组(44.8% vs 33.1%)。通过Cox回归和Harrell's C-index分析证实，整合PhenoAgeAccel可使模型区分度提升0.0049(p<0.001)，虽略低于Framingham风险评分(FRS)的0.697，但能识别传统模型遗漏的高风险个体。该研究为生物衰老标记物在精准预防中的应用提供了新证据。

　　

心血管疾病(CVD)长期占据全球死因首位，传统风险评估工具如Framingham风险评分(FRS)虽广泛应用，但其核心指标——时序年龄(ChronoAge)仅反映时间维度，无法捕捉个体间生物学衰老的差异。这种局限性催生了"表型年龄"(PhenoAge)的概念，它通过9项临床生化标志物（包括白蛋白、C反应蛋白等）构建的算法，更精准反映机体功能状态。然而，这种新型生物年龄指标能否优化现有CVD预测体系，仍是悬而未决的科学问题。

复旦大学附属浦东医院血管外科及上海市血管病变调控与重塑重点实验室的研究团队，利用英国生物银行(UK Biobank)11.4万人的长期随访数据，开展了一项里程碑式研究。他们发现，36.5%的参与者存在表型年龄加速(PhenoAgeAccel>0)，其平均表型年龄(61.7岁)显著高于时序年龄(57.5岁)，且CVD发生率比阴性组高出11.7个百分点。通过创新的时间依赖性Cox模型分析，证实每增加1岁PhenoAgeAccel，CVD风险上升22.2%(HR=1.222, 95%CI:1.198-1.246)。虽然PhenoAge的预测AUC(69.3%)略低于FRS(70.9%)，但其与FRS高风险组的生存曲线高度吻合——随访16年时，两组无CVD生存率仅相差3.1个百分点(54.8% vs 51.7%)。这项发表于《Scientific Reports》的研究首次证实，整合生物衰老指标可弥补传统风险评估的不足。

研究采用四大关键技术：1) 基于UK Biobank前瞻性队列设计，筛选无基线CVD的114,517名参与者；2) 应用Gompertz比例风险模型计算PhenoAge，通过9项血液标志物(如CRP、RDW等)构建算法；3) 采用时间依赖性Cox回归评估风险比(HR)，并运用Harrell's C-index比较模型区分度；4) 通过Kaplan-Meier曲线分析长期生存差异，随访中位时间达12年。

【PhenoAgeAccel与CVD发病率】
阳性组CVD发生率显著更高(44.8% vs 33.1%)，且发病时间平均提前1.2年。糖尿病患者的表型年龄比实际年龄高出近10岁，凸显代谢异常对生物衰老的加速作用。

【预测模型比较】
虽然FRS模型的C-index(0.697)仍具优势，但整合PhenoAgeAccel使基础模型的区分度提升0.0049(p<0.001)。值得注意的是，PhenoAge在女性中预测价值更显著，但因样本量限制(仅0.3%)需谨慎解读。

【风险分层关联】
FRS高风险组中40%存在PhenoAgeAccel阳性，其生存曲线与FRS高风险组高度重叠。随访12年时，两组无CVD概率仅相差2.6个百分点(60.0% vs 57.4%)，提示生物衰老指标可辅助识别隐匿性高风险个体。

这项研究开创性地证实，生物衰老标记物可成为传统风险评估的重要补充。其临床意义在于：首先，PhenoAgeAccel能识别FRS中危但实际高危的个体，如糖尿病患者其CVD风险增加1.8倍；其次，研究揭示了代谢异常（如血糖升高）与生物衰老的强关联，为早期干预提供靶点；最后，建立的预测模型可直接整合至电子健康系统，实现动态风险监控。局限性在于女性数据不足，且未评估PhenoAge随干预措施的变化趋势。未来研究应探索表型年龄与新兴表观遗传时钟的协同作用，推动心血管精准预防进入"生物年龄"新时代。