儿童低级别胶质瘤中FGFR基因改变的多样性图谱揭示潜在治疗策略

本研究针对儿童低级别胶质瘤(pLGG)中FGFR家族基因改变的异质性开展多组学分析，通过整合基因组学、转录组学和功能实验，系统揭示了FGFR1改变在pLGG中的分子特征和临床意义。研究发现FGFR1改变与神经元分化特征相关，并证实FGFR抑制剂对FGFR1改变的pLGG具有潜在治疗效果，为这类难治性肿瘤的精准治疗提供了新思路。

　　

儿童脑肿瘤一直是困扰医学界的难题，其中低级别胶质瘤(pLGG)虽然生长缓慢，却常常导致患儿终身残疾。更令人困扰的是，约10%的pLGG患者对现有治疗反应不佳。近年来，科学家们发现成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族基因的改变可能与这类肿瘤的发生发展密切相关，但具体机制和治疗策略仍不明确。

Dana-Farber癌症研究所的研究人员领导了一项大规模研究，通过对11,635例胶质瘤样本的分析，揭示了FGFR改变在儿童和成人胶质瘤中的独特分布模式。研究发现，儿童胶质瘤中FGFR改变的发生率高达8.9%，其中FGFR1改变最为常见。这些发现发表在《Nature Communications》上，为理解FGFR改变在胶质瘤中的作用提供了重要线索。

研究人员采用了多种关键技术方法：1)对三个独立队列(DFCI、KiTZ和Foundation Medicine)共11,635例胶质瘤进行基因组分析；2)建立同基因神经干细胞模型(mNSC和ihNSC)模拟FGFR1改变；3)通过体内外实验评估FGFR抑制剂疗效；4)整合RNA测序和蛋白质组学分析分子特征；5)对临床病例进行回顾性分析评估治疗效果。

研究结果部分：

Gliomas harbor a diverse landscape of alterations in FGFR family members and are associated with specific patterns of age and co-mutations

通过对大规模临床样本的分析，研究人员发现FGFR改变存在于5.3%的胶质瘤中，在儿童中比例更高(8.9%)。FGFR1改变主要见于儿童胶质瘤(占儿童FGFR改变的88%)，而FGFR3改变则多见于成人胶质瘤。这些改变表现出明显的年龄、肿瘤分级和组织学特异性分布模式。

Pediatric glioneuronal gliomas are enriched for FGFR alterations

DNA甲基化分析显示FGFR1改变的胶质瘤显著富集于神经元胶质瘤亚型，特别是发育不良的神经上皮肿瘤(DNET)和玫瑰花结形成的神经元胶质瘤。

FGFR1-altered pediatric gliomas frequently harbor additional genetic events

研究发现FGFR1单核苷酸变异(SNV)常伴随其他遗传事件，35%的FGFR1 SNV病例存在额外驱动突变，涉及MAPK/mTOR通路基因如PTPN11、NF1和PIK3CA。而FGFR1结构变异(SV)则多为单一驱动事件。

Expression profiles of FGFR-altered gliomas identify neuronal signatures and lineage associations to normal stages of brain development

转录组分析揭示FGFR1改变的胶质瘤表现出显著的神经元特征，与BRAF改变的胶质瘤明显不同。基因集富集分析(GSEA)显示FGFR1改变肿瘤中神经元相关基因集显著富集。

Expression of FGFR1 alterations is sufficient to induce growth factor independence

研究人员建立的同基因神经干细胞模型证实，表达FGFR1改变(N546K、ITD或TACC1融合)可使神经干细胞获得不依赖生长因子的增殖能力，模拟肿瘤细胞的转化特征。

FGFR1-driven NSCs sustain downstream MAPK and mTOR signaling

免疫印迹和磷酸化蛋白质组学分析表明，FGFR1改变可持续激活MAPK和mTOR信号通路，这与BRAF驱动的模型相似，但表现出独特的神经元分化特征。

Neuronal transcriptional programs are enriched in FGFR1-altered mNSC models

单细胞RNA测序显示FGFR1改变的神经干细胞表现出明显的神经元转录特征，与临床样本发现一致，证实了模型的可靠性。

FGFR1 alterations are sufficient to drive tumor formation in vivo

颅内移植实验证实FGFR1改变足以诱发肿瘤形成，不同FGFR1变异体诱导的肿瘤表现出不同的生长模式和出血倾向。

pan-FGFR inhibitors represent therapeutic opportunity for FGFR1-altered gliomas

体外实验显示FGFR1改变的模型对pan-FGFR抑制剂(如infigratinib和erdafitinib)敏感，而MEK抑制剂效果有限。动物实验证实FGFR抑制剂可延长荷瘤小鼠生存期。

Diverse FGFR1-altered gliomas drive differential in vivo therapy effects of FGFR inhibitors

回顾性临床分析显示，目前可用的FGFR抑制剂治疗主要与疾病稳定相关，完全缓解罕见，提示需要优化治疗策略。

研究结论与意义：
这项研究系统描绘了FGFR改变在儿童胶质瘤中的分子图谱，揭示了FGFR1改变与神经元胶质瘤的密切关联。通过建立同基因模型，研究人员证实FGFR1改变足以驱动胶质瘤发生，并维持MAPK和mTOR通路激活。更重要的是，研究发现FGFR1改变的胶质瘤对pan-FGFR抑制剂敏感，为临床治疗提供了直接依据。尽管现有FGFR抑制剂在临床应用中效果有限，但这项研究为开发更有效的靶向治疗策略奠定了基础。研究还提示，针对FGFR1改变胶质瘤的独特生物学特性，可能需要开发联合治疗策略，如同时靶向FGFR和mTOR通路。这些发现将推动FGFR改变胶质瘤的精准分型和个体化治疗发展。