肿瘤相关中性粒细胞前体通过抑制同源重组修复促进PARP抑制剂敏感性

针对激素依赖性乳腺癌治疗耐药性问题，研究人员发现肿瘤微环境中存在一类新型中性粒细胞前体（PreNeu），其分泌的琥珀酸通过抑制同源重组（HR）修复途径诱导基因组不稳定性，使肿瘤细胞对PARP抑制剂（PARPi）敏感。该研究揭示了免疫微环境调控DNA修复的新机制，为PARPi在非BRCA突变型乳腺癌中的应用提供理论依据。

　　

激素依赖性乳腺癌（ER+）是临床最常见的乳腺癌亚型，尽管内分泌治疗可显著延长患者生存期，但约三分之一患者会出现耐药和复发。传统观点认为肿瘤进化主要源于癌细胞自身基因突变，但近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞可能通过表观遗传调控等非自主机制影响肿瘤进展。其中，中性粒细胞作为TME中最丰富的髓系细胞群体，其异质性和功能多样性尚未完全阐明。尤其令人困惑的是，高增殖性ER+乳腺癌（Luminal B型）虽然淋巴细胞浸润较少，却富含中性粒细胞，这些细胞如何参与肿瘤恶性进展仍属未知。

瑞士肿瘤研究所（Institute of Oncology Research, IOR）的Arianna Calcinotto团队在《Nature Communications》发表的研究，通过多组学分析揭示了肿瘤相关中性粒细胞前体（PreNeu）通过代谢重编程调控DNA修复的新机制。研究人员整合了63例ER+乳腺癌患者的临床样本分析、单细胞测序和多种小鼠模型，发现PreNeu分泌的琥珀酸可诱导同源重组缺陷（HRD），从而使PARP抑制剂对非BRCA突变型肿瘤产生"合成致死"效应。

关键技术包括：1）对63例ER+乳腺癌患者组织进行28参数流式细胞术和单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定PreNeu亚群；2）建立人脐带血来源PreNeu（cbPreNeu）体外模型；3）采用MCF-7-FP、PyMT-N等4种小鼠移植瘤模型验证PreNeu功能；4）全基因组测序（WGS）分析基因组不稳定性；5）代谢组学检测琥珀酸水平。

Neutrophil precursors are enriched in the TME of highly proliferative estrogen-positive breast cancers
通过流式细胞术和单细胞转录组分析，研究人员在高度增殖的ER+乳腺癌中发现CD66b⁺LOX-1⁺CD11b^-的PreNeu亚群。这类细胞高表达NOTCH2、KIT等干细胞标志物，且是唯一具有增殖能力（Ki67⁺）的中性粒细胞群体。临床数据分析显示，PreNeu浸润程度与肿瘤组织学分级和基因组不稳定性显著正相关。

Tumor-associated PreNeu promotes genomic instability by inhibiting high-fidelity homologous recombination DNA repair in cancer cells
体外实验表明，PreNeu条件培养基（cm-PreNeu）可显著降低MCF-7细胞中RAD51和TIP60等HR修复关键蛋白表达，导致γH2AX标记的DNA双链断裂积累。小鼠模型证实，PreNeu过表达使肿瘤细胞HR修复效率降低40%，同时伴随全基因组拷贝数变异增加。

Succinate produced by PreNeu drives homologous recombination DNA repair defects in tumor cells
代谢组学发现PreNeu琥珀酸分泌量是成熟中性粒细胞的3.5倍，其通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM4B导致H3K9me3异常沉积，阻碍修复蛋白募集。使用SLC13a5抑制剂阻断琥珀酸摄取或SUCNR1基因沉默均可逆转PreNeu诱导的HR缺陷。

Breast tumor cells affected by tumor-associated PreNeu rely on PARP to survive
HR缺陷使肿瘤细胞转依赖PARP1介导的非同源末端连接（NHEJ）修复。临床前试验显示，olaparib在PreNeu高浸润的PyMT-N模型中抑瘤率达68%，且与内分泌治疗具有协同效应（CDI=0.59）。值得注意的是，在BRCA1突变型HCC1937模型中，PreNeu进一步增强了PARPi疗效。

该研究首次阐明中性粒细胞可通过代谢产物调控肿瘤细胞表观遗传状态，为PARP抑制剂扩大适应症提供新依据。临床转化方面，CXCR2抑制剂联合PARPi或成治疗高增殖ER+乳腺癌的新策略。局限性在于PreNeu在人体内的发育轨迹仍需谱系追踪实验验证，且琥珀酸信号通路与其他DNA损伤修复途径的交互作用有待深入解析。这些发现不仅革新了对肿瘤-免疫互作的认识，也为开发基于微环境调控的精准治疗奠定基础。