DHRS13通过视黄酸和线粒体活性氧抑制胶质瘤分化与线粒体自噬

本研究聚焦胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）未分化状态的维持机制，发现线粒体定位的DHRS13通过NADPH依赖性还原酶活性调控视黄酸（RA）代谢通路，抑制GSCs分化。敲除DHRS13可激活RA信号通路诱导早期分化，并通过线粒体活性氧（mROS）触发线粒体自噬（mitophagy）导致细胞死亡，显著抑制肿瘤发生。该研究为靶向未分化肿瘤细胞的治疗策略提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗困境主要源于肿瘤干细胞（GSCs）的异质性和治疗抵抗性。尽管分化疗法在血液肿瘤中取得成效，但实体瘤领域长期缺乏突破。传统视黄酸（ATRA）疗法因脱靶效应受限，而靶向GSCs代谢脆弱性的策略尚未成熟。韩国高丽大学（Korea University）Hyunggee Kim团队在《Nature Communications》发表的研究，揭示了代谢酶DHRS13通过双重调控机制维持GSCs恶性表型的新范式。

研究采用RNA-seq筛选、酶动力学分析、活细胞成像等技术，结合TCGA和单细胞数据库挖掘。关键实验包括：构建诱导性DHRS13敲除GSCs模型，通过HPLC检测视网膜醛还原酶活性，利用Mito-SRAI系统定量线粒体自噬，并建立原位移植小鼠模型验证治疗潜力。

DHRS13是维持GSCs干细胞特性的关键蛋白
通过代谢基因筛选发现DHRS13在GSCs中特异性高表达，与患者不良预后显著相关（图1c）。亚细胞定位证实其线粒体富集特征（图1g），且N端信号肽介导线粒体靶向（图1j）。转录组分析显示DHRS13缺失导致氧化磷酸化（OXPHOS）通路下调（补充图3a）。

DHRS13作为视网膜醛还原酶的功能验证
酶动力学实验证实DHRS13以NADPH为辅因子，将all-trans-视网膜醛转化为all-trans-视黄醇（图2a），Km值为66.7±6.86 μM，低于经典还原酶RDH13（图2c）。温度梯度实验显示47℃时活性最高（图2d），符合线粒体微环境特征。报告基因检测发现DHRS13敲除激活RA-RAR信号（图2e），该效应可被泛RAR拮抗剂AGN193109阻断（图2f）。

早期分化与晚期死亡的时序调控
DHRS13缺失72小时内即诱导GFAP⁺/S100β⁺分化细胞增加（图3e-f），伴随ALDH1A1/2表达上调（补充图5f）。4-6天后出现mROS爆发性增长（图5c），线粒体网络碎片化（补充图8e-h）。电镜观察到自噬体包裹线粒体（图6c），ETC复合体蛋白及mtDNA含量下降（图6d-e），这些变化可被mROS清除剂MitoTEMPOL逆转。

ERK-PINK1轴介导的线粒体自噬
蛋白质组分析显示p-ERK1/2持续激活（图7a-b），驱动LC3B-II/p62比值升高（补充图10）。免疫荧光证实PINK1在线粒体聚集（图7d-e），而 caspase-3抑制剂不能挽救细胞死亡（补充图11b），表明死亡机制不依赖凋亡通路。

该研究首次阐明DHRS13通过"代谢-表观"双重调控维持GSCs恶性表型：一方面通过消耗NADPH抑制RA信号阻断分化，另一方面防止mROS过度积累导致线粒体灾难。相较于外源ATRA治疗，靶向DHRS13可特异性诱导GSCs分化后清除，为克服实体瘤治疗抵抗提供了"一石二鸟"的新策略。研究建立的时序调控模型（分化→mROS→mitophagy）为理解代谢酶在细胞命运决定中的作用提供了范式转移。