基于因果机器学习的异质性治疗效果估计：缺失结局数据下的稳健方法创新

本研究针对缺失结局数据(MAR)导致的亚组代表性不足问题，创新性地提出mDR-learner和mEP-learner两种去偏因果机器学习方法。通过将逆概率删失加权(IPCW)整合至DR-learner和EP-learner框架，成功实现Oracle高效性，在GBSG2乳腺癌临床试验中验证了其优越性能，为精准医学中异质性治疗效果(CATE)估计提供了可靠工具。

　　

在精准医学时代，识别治疗效果的群体异质性成为临床决策的关键。然而现实世界研究中，患者失访导致的缺失结局数据(Missing At Random, MAR)常常使特定亚组的治疗效果估计产生偏差。这个问题如同"盲人摸象"——当某些亚组患者大量缺失结局数据时，传统分析方法就像只摸到大象部分躯干的盲人，难以准确还原治疗效果的完整异质性图谱。更棘手的是，现有因果机器学习方法如DR-learner和EP-learner都假设数据完整，面对缺失数据时要么简单剔除病例（损失信息），要么粗暴插补（引入偏差），亟需方法学突破。

来自伦敦卫生与热带医学院(LSHTM)的Matthew Pryce团队在《Biometrics》发表的这项研究，针对这一方法学瓶颈提出了创新解决方案。研究人员开发了mDR-learner和mEP-learner两种新型估计器，通过将逆概率删失加权(IPCW)巧妙融入影响函数框架，成功解决了缺失数据导致的亚组代表性失衡问题。研究证实，当缺失机制模型和倾向评分模型的估计收敛速度满足特定条件时，新方法能达到Oracle效率——即其表现如同知道真实参数值一般优异。这项研究不仅填补了因果机器学习领域的重要方法学空白，更为临床实践中存在大量失访数据的研究提供了可靠分析工具。

研究团队主要采用三大关键技术：1）基于影响函数的双重稳健估计，结合10折交叉验证防止过拟合；2）超级学习器(Super Learner)集成多种机器学习算法进行多变量建模；3）针对连续变量使用无限维靶向学习(iTMLE)技术处理倾向评分极端值问题。在GBSG2乳腺癌临床试验数据集的应用中，特别关注了激素治疗组高达46.5%的失访率对治疗效果评估的影响。

【mDR-learner构建】
研究团队首先推导出缺失数据场景下条件平均处理效应(CATE)的新风险函数，其影响函数包含IPCW权重项。通过构建伪结局Y_mDR = [(A-π(Z))C]/{π(Z)(1-π(Z))G(A,Z)}·(Y-μ^A(Z)) + μ¹(Z)-μ⁰(Z)，将缺失机制G(A,Z)=P[C=1|A,Z]与倾向评分π(Z)同步纳入加权体系。理论证明显示，只要结局模型和缺失机制模型的估计误差乘积收敛速度超过Oracle学习器，就能保证总体估计效率。

【mEP-learner优化】
针对mDR-learner可能产生的权重不稳定问题，研究团队开发了基于靶向学习的改进版本。通过定义新的加权函数?(A,C,Z)=CA/[G(A,Z)π(Z)]+C(1-A)/[G(A,Z)(1-π(Z))]，并采用三角余弦多项式基函数逼近CATE，使更新后的μ^1*(Z)和μ^0*(Z)估计更稳定。模拟显示在复杂CATE场景下，mEP-learner的均方根中位数误差(RMSME)比传统方法降低30-50%。

【模拟验证】
三个数据生成过程(DGP)的系统评估揭示：当结局缺失集中在治疗组(DGP1)或双组(DGP2)时，新方法显著优于可用病例分析。特别是在高缺失率(>40%)亚组中，mDR/mEP-learner的偏差校正能力最为突出。而简单插补法则在简单CATE场景(DGP3)表现尚可，但在复杂异质性场景会产生严重误导性结论。

【GBSG2应用】
在乳腺癌激素治疗评估中，传统可用病例分析因失访患者孕酮受体水平较高，导致治疗效果被高估12-18%。而mEP-learner显示，在孕酮受体1500-1999 fmol/L亚组中，激素治疗的真实获益(0.336)比初始估计(0.502)更为保守。这一发现对临床个体化治疗决策具有重要指导价值。

这项研究开创性地解决了缺失数据下异质性治疗效果估计的难题，其方法学贡献主要体现在三方面：首先，提出的双重加权框架可推广至各类因果机器学习算法；其次，建立的Oracle效率理论为高维数据分析提供了严格保证；最后，配套开发的R软件包实现了方法落地。未来研究可进一步扩展至时变混杂、竞争风险等更复杂场景，推动精准医学研究向真实世界数据应用迈进。