综述：抗体偶联药物治疗早期乳腺癌的现状与未来展望

这篇综述深入探讨了抗体偶联药物（ADCs）在早期乳腺癌治疗中的应用进展，重点分析了T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）、T-DXd（曲妥珠单抗-德鲁替康）等药物的临床证据，并展望了与免疫疗法联用的潜力。文章系统梳理了ADCs在辅助治疗、新辅助治疗中的策略（如KATHERINE、DESTINY-Breast系列试验），同时指出生物标志物缺失和间质性肺病（ILD）等毒性挑战，为优化早期乳腺癌精准治疗提供了重要参考。

　　

抗体偶联药物在早期乳腺癌治疗中的变革

当前ADC的临床应用格局
抗体偶联药物（ADCs）通过单克隆抗体的靶向性与细胞毒性载荷的协同作用，显著提升了肿瘤治疗的精准性。目前四种ADC（T-DM1、T-DXd、SG、Dato-DXd）已在转移性乳腺癌中取得突破，而T-DM1是唯一获批用于早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的药物，其依据来自KATHERINE试验：对术后残留病灶患者，T-DM1较传统疗法显著提高总生存（OS）。T-DXd则在HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）甚至超低表达（IHC 0但≤10%细胞微弱染色）患者中展现活性，DESTINY-Breast04试验证实其可延长此类患者的无进展生存期（PFS）和OS。

早期治疗策略的双轨探索
ADCs在早期乳腺癌中的应用呈现“强化”与“降阶梯”并行的模式。例如，ATEMPT试验显示，T-DM1辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌的5年无复发生存（RFI）达98.3%，且神经毒性显著低于紫杉醇联合曲妥珠单抗方案。新辅助领域，TRIO-US B-12 TALENT试验尝试以T-DXd单药治疗HR+/HER2低表达患者，虽影像学缓解率达75%，但病理完全缓解（pCR）率仅5.3%，提示需优化患者筛选。而TROPION-Breast04试验则探索Dato-DXd联合度伐利尤单抗替代传统化疗的潜力，初步数据显示免疫阳性亚组超50%患者无需蒽环类药物。

挑战与未来方向
生物标志物开发是当前最大瓶颈。Trop-2表达水平与SG疗效无明确相关性（ASCENT试验），而HER2异质性可能通过T-DXd的“旁观者效应”克服（DAISY试验）。安全性方面，间质性肺病（ILD）是T-DXd/Dato-DXd的致命风险（发生率<15%），而SG的3-4级中性粒细胞减少发生率达66.7%（SASCIA试验）。未来，SURVIVE-HERoes等试验将探索基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）清除策略，而ADC与免疫治疗的联用（如BEGONIA试验中Dato-DXd+度伐利尤单抗的ORR达79%）可能重塑治愈标准。

关键临床试验进展速览

• DESTINY-Breast05：比较T-DXd与T-DM1在高危HER2阳性残留病灶患者中的疗效
• SHAMROCK：T-DXd新辅助治疗通过RNA disruption指数实现个体化响应评估
• MUKDEN 07：新型ADC SHR-A1811联合吡咯替尼的pCR率达78.6%
• TROPION-Breast03：评估Dato-DXd±度伐利尤单抗对非pCR患者的辅助治疗效果

随着PHERGain-2等试验推动化疗豁免策略，ADCs正逐步改写早期乳腺癌的治疗范式，但其广泛应用仍需解决毒性管理和生物标志物精准分层两大核心问题。