综述：可吸入核酸药物治疗慢性肺病的进展、挑战与前景

（编辑推荐）本综述系统探讨了可吸入核酸药物递送系统在慢性肺病（如COPD、哮喘、IPF、CF）治疗中的突破性进展，重点解析了mRNA、siRNA等核酸药物克服肺部黏液屏障、巨噬细胞吞噬等挑战的纳米载体策略（如LNPs、聚合物载体），为靶向基因治疗提供新范式。

　　

引言

慢性肺病（CLDs）包括特发性肺纤维化（IPF）、囊性纤维化（CF）、慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘等，其全球疾病负担因人口老龄化与环境污染持续加剧。传统给药方式存在全身副作用大、靶向性差等局限，而吸入式核酸药物凭借180 m²的肺部巨大表面积和规避首过代谢的优势，成为精准治疗的新突破口。

核酸药物的分类与作用机制

核酸药物通过调控基因表达分为RNA与DNA两大类：

• 反义寡核苷酸（ASOs）：结合mRNA阻断翻译或诱导降解；
• 小干扰RNA（siRNA）：介导RNA干扰沉默致病基因；
• 信使RNA（mRNA）：补充功能性蛋白（如COVID-19疫苗）；
• 微小RNA（miRNA）：调控多靶点信号通路。例如，靶向TGF-β的siRNA可抑制IPF的纤维化进程。

吸入递送的优势与挑战

优势：

• 局部给药减少全身毒性；
• 雾化器（如振动筛孔式）可递送大分子核酸；
• 快速起效（如肺表面活性剂蛋白B mRNA治疗肺损伤）。

挑战：

• 黏液纤毛清除；
• 肺泡巨噬细胞吞噬；
• 胞膜穿透效率低。解决方案包括：
  • 聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒增强稳定性；
  • 阳离子脂质体（如LNPs）提升转染率。

临床应用案例

• CFTR基因突变：吸入式mRNA成功修复CF患者氯离子通道；
• COPD：靶向PI3Kγ的siRNA减轻气道炎症；
• IPF：递送miR-29b模拟物抑制胶原沉积。

未来展望

尽管病毒载体（如AAV）的免疫原性问题和非病毒载体的规模化生产仍是瓶颈，但结合人工智能的载体设计、新型雾化设备开发将加速临床转化。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未新增非原文信息）