尿石素A通过修复线粒体相关转录组特征和突触功能显著缓解高焦虑状态

推荐：针对慢性焦虑现有疗法疗效有限的问题，研究人员开展尿石素A（UA）干预线粒体功能的研究。通过两种高焦虑啮齿动物模型，发现UA能特异性逆转NAc（伏隔核）MSN（中型多棘神经元）中线粒体-突触耦合失调，恢复Mfn2表达和突触可塑性，实现精准抗焦虑。该研究为靶向线粒体的精神疾病治疗提供新策略。

　　

焦虑障碍困扰着全球14%的人口，传统药物靶向神经递质系统往往伴随依赖风险和疗效局限。近年研究发现，线粒体作为细胞能量工厂，其功能障碍与焦虑密切相关——伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs）的线粒体异常可导致突触结构和功能损害，但针对性干预手段仍属空白。瑞士洛桑联邦理工学院（Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL）行为遗传学实验室的David Mallet、Do?ukan Hazar ülgen等学者在《Biological Psychiatry》发表研究，揭示肠道菌群代谢物尿石素A（Urolithin A, UA）通过多维度修复线粒体-突触轴，实现精准抗焦虑的突破性机制。

研究团队采用单核RNA测序（snRNAseq）、电生理和三维神经元重建等关键技术，结合自然高焦虑大鼠和基因选育高应激反应（High-CR）大鼠双模型。通过慢性UA干预（25 mg/kg/天）发现：UA一周内即改善高焦虑动物在开放场、高架十字迷宫等行为学测试中的表现，且不影响正常动物。NAc的单细胞转录组显示，高焦虑MSNs存在线粒体中心法则（mitochondrial central dogma）、氧化磷酸化（OXPHOS）和线粒体自噬（mitophagy）通路协同失调，而UA使149个MitoPathways中62.6%-82.8%恢复至低焦虑水平。

Urolithin A normalizes distinct anxiety-like behavioral phenotypes
行为学分析表明，UA特异性缩短高焦虑动物的中心区域探索潜伏期，使综合焦虑z分数降低40%-60%，且与血浆UA浓度呈负相关。

Urolithin A treatment normalizes mitochondrial molecular phenotypes
snRNAseq发现D1/D2-MSNs均存在线粒体自噬通路显著下调（P<0.01），UA处理后Pink1/Parkin和BNIP3L/NIX通路蛋白表达恢复，且与突触相关基因表达呈强负相关（r=-0.82）。

Urolithin A induces a shift of the anxiety-associated neuronal transcriptome
基因组分析显示82.8%的差异表达基因被UA逆转，涉及树突棘（dendritic spine）和突触后致密区（postsynaptic density）等GO条目。

Urolithin A reverses distinct neuronal dysfunctions
电镜重建证实UA挽救高焦虑动物的MSNs缺陷：D1-MSNs树突总长度增加1.8倍，蘑菇型棘突密度提升2.3倍，微型兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率恢复正常。

Urolithin A reverses Mfn2 down-regulation
RNAscope显示UA使线粒体融合蛋白Mfn2在NAc壳区的表达恢复至低焦虑水平（D1-MSNs r=-0.72, P<0.01），验证了该蛋白在焦虑环路中的因果作用。

这项研究首次建立"线粒体自噬-突触可塑性-焦虑行为"的完整调控轴，揭示UA通过多靶点修复MSNs的线粒体功能（尤其逆转Mfn2缺陷），实现神经环路的精准重塑。相较于传统苯二氮?类药物，这种微生物-线粒体靶向策略具有作用位点特异、不干扰正常情绪的优势。研究不仅为焦虑障碍提供新型干预候选，更开创了"微生物组-线粒体-脑"轴在精神疾病治疗中的应用范式，其临床转化潜力显著——UA已通过人体安全性验证，为快速推向临床奠定基础。未来研究可进一步探索不同焦虑亚型的线粒体特征，优化给药方案以增强女性患者的响应效率。