综述：探索念珠菌病的治疗策略：从当前疗法到未来展望

这篇综述系统探讨了抗真菌耐药性（如唑类/棘白菌素耐药）的应对策略，聚焦念珠菌（Candida）感染的分子机制创新。文章详述了针对麦角固醇合成（ERG11）、β-(1,3)-D-葡聚糖合成（FKS1/2）等关键通路的新型药物（如T-2307、Manogepix）及临床前候选化合物（如磺胺衍生物、N-酰基水杨腙类），并强调了药物重定位（如他莫昔芬）和协同疗法（如尼可霉素Z+氟康唑）的潜力，为抗真菌研发提供了跨学科视角。

　　

引言

念珠菌病（Candidiasis）是由条件致病性念珠菌（如白念珠菌C. albicans、光滑念珠菌C. glabrata）引起的真菌感染，其发病率在免疫抑制人群中显著上升。全球每年约156.5万例侵袭性念珠菌病病例，死亡率高达63.6%，而非洲地区因诊断不足导致疾病负担被严重低估。风险因素包括HIV感染、糖尿病、长期抗生素使用及COVID-19后遗症等。

耐药机制与现有疗法困境

当前临床主要依赖唑类（如氟康唑）、棘白菌素（如卡泊芬净）和多烯类（如两性霉素B）药物，分别靶向麦角固醇合成、细胞壁β-(1,3)-D-葡聚糖及膜完整性。然而，耐药性问题日益严峻：光滑念珠菌对棘白菌素的耐药率持续攀升，而耳念珠菌（C. auris）甚至对两性霉素B的耐药率高达30%。耐药机制复杂多样，如唑类耐药涉及ERG11基因突变和药物外排泵（ABC-T/MFS-T）过表达，而棘白菌素耐药则与FKS1/FKS2基因突变相关。

新兴靶点与通路突破

1. TOR信号通路：雷帕霉素通过结合FKBP受体抑制TORC1复合体，阻断念珠菌生长。
2. 生物膜调控因子：单抗C7通过靶向黏附蛋白ALS3抑制菌体-宿主粘附。
3. HOG通路：法尼醇抑制高渗透压甘油（HOG）MAPK通路，而人类MEK1/2抑制剂PD98059可被改造用于真菌靶向。
4. 乙醛酸循环：衣康酸和咖啡酸（CAFF）抑制异柠檬酸裂解酶（ICL），阻断念珠菌碳源利用。
5. 钙稳态：钙调蛋白抑制剂如鲁苯那嗪可增强唑类疗效，而FK506通过阻断钙神经素（Calcineurin）抑制转录因子Crz1核转位。

临床前候选药物亮点

• 磺胺衍生物：化合物3l（卤代1,3,4-噻二唑）通过抑制14α-甾醇脱甲基酶（CYP51）展现强效活性（MIC≤6.25 μg/mL）。
• Phloeodictine类似物：含C14侧链的四氢吡咯并嘧啶结构对隐球菌MIC达0.88 μM，且细胞毒性低（IC₅₀>40 μM）。
• N-酰基水杨腙类：先导化合物D13靶向鞘脂葡糖神经酰胺（GlcCer），选择性指数>500，并能穿透血脑屏障。

临床阶段突破性疗法

1. T-2307（ATI-2307）：破坏线粒体膜电位，对念珠菌ED₅₀仅0.00755 mg/kg，优于两性霉素B。
2. Manogepix（APX001A）：抑制GPI锚定蛋白加工酶GWT1，目前处于II期临床试验。
3. 尼可霉素Z：作为几丁质合成酶抑制剂，与氟康唑联用可降低MIC至0.25 μg/mL。

药物重定位策略

抗癌药他莫昔芬通过未知机制增强抗真菌活性，而抗寄生虫药米替福新对耳念珠菌显示显著抑制。

未来展望

跨学科合作（如AI辅助筛选、表观遗传调控HDAC抑制剂）和新型递送系统（如纳米载体）将加速抗真菌药物研发。针对耐药菌株的联合疗法（如卡泊芬净+尼可霉素Z）和宿主导向治疗（如NLRP3炎症小体双靶点抑制剂）或成下一代突破口。