综述：纳米材料干预细胞衰老强化癌症治疗

这篇综述系统阐述了纳米材料通过诱导肿瘤细胞衰老（Senescence）增强抗癌疗效的最新进展。文章深入解析了衰老细胞的生物学特征（包括SASP分泌表型）、启动信号通路（如DNA损伤反应）及其与肿瘤微环境（TME）的互作机制，重点探讨了纳米疫苗（Nanovaccines）、ROS生成材料（如H2O2）和靶向递药系统（如CDK4/6抑制剂）三大干预策略，为开发兼具精准性和低毒性的抗癌纳米疗法提供了新思路。

　　

引言

细胞衰老是一种由DNA损伤、氧化应激或端粒缩短触发的不可逆细胞周期停滞现象。尽管衰老细胞停止增殖，却保持代谢活性并通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）——包含白细胞介素6（IL-6）等促炎因子——深刻影响肿瘤微环境（TME）。这种"双刃剑"效应既能抑制肿瘤生长，也可能促进治疗抵抗。近年来，纳米材料因其与生物分子相当的尺寸（10-200 nm）和可编程特性，成为精准调控细胞衰老的新兴工具。

细胞衰老的生物学特征

衰老细胞的核心标志包括：永久性周期阻滞（通过p16^INK4a/p53通路）、线粒体功能障碍、以及SASP的激活。在肿瘤治疗中，化疗药物诱导的衰老可通过释放CCL2等趋化因子招募自然杀伤（NK）细胞，但持续存在的衰老细胞也可能上调PD-L1等免疫检查点分子导致免疫逃逸。纳米材料的优势在于能通过表面修饰（如CD47模拟肽）逃避免疫清除，同时精准递送促衰老药物至肿瘤部位。

纳米干预策略

纳米疫苗：利用衰老细胞表达的异常抗原（如端粒酶hTERT）制备的纳米疫苗，可激发CD8⁺T细胞应答。实验显示，负载衰老肿瘤细胞膜包被的PLGA纳米颗粒能使肿瘤消退率提升3倍。

ROS生成材料：氧化铁纳米颗粒在交变磁场下产生活性氧（·O₂^-），通过ATM-CHK2通路诱导衰老。值得注意的是，这种"氧化风暴"需控制在阈值内，过度ROS反而会诱发凋亡。

靶向递送系统：叶酸修饰的脂质体可特异性递送CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）至肿瘤细胞，使衰老标志物β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达增加8倍。联合PD-1抗体可显著延缓黑色素瘤复发。

挑战与展望

当前瓶颈在于SASP的时空调控——如何通过纳米材料表面电荷调控（如ζ电位>+30 mV）实现细胞特异性衰老诱导。未来或可开发"智能"纳米机器人，根据TME酸碱度（pH 6.5-7.0）实时释放衰老诱导剂，为癌症治疗开辟新维度。