HLA-A?03:01作为多发性硬化症患者醋酸格拉替雷治疗反应的预测性遗传生物标志物：一项回顾性队列分析

针对多发性硬化症(MS)缺乏有效治疗预测标志物的难题，研究人员通过T细胞受体β链(TRB)测序和临床队列分析，首次发现HLA-A?03:01等位基因携带者对醋酸格拉替雷(GA)治疗具有特异性响应。该研究揭示了GA诱导的HLA限制性T细胞克隆扩增模式，证实HLA-A?03:01可作为精准选择MS一线治疗的重要遗传标志物，为个体化治疗决策提供新依据。

　　

多发性硬化症(MS)作为一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，其治疗选择长期面临"试错"困境。尽管醋酸格拉替雷(GA)与干扰素β(IFN)同为一线治疗药物，但缺乏预测疗效的生物标志物导致临床决策困难。更棘手的是，GA的作用机制(MOA)至今未明——这个由随机氨基酸组成的多肽混合物，虽能模拟髓鞘碱性蛋白(MBP)却展现出超越单纯分子模拟的复杂免疫调节作用。

为破解这一难题，Adaptive Biotechnologies（美国华盛顿州西雅图）联合多国研究中心开展了一项开创性研究。通过对3021例MS患者的T细胞受体β链(TRB)深度测序，结合1987例患者的临床数据，研究人员首次揭示了GA疗效的遗传密码。这项发表于《eBioMedicine》的研究，不仅解开了GA作用机制的部分谜团，更找到了指导临床实践的精准医疗钥匙。

研究采用三大关键技术：1) 高通量免疫测序(ImmunoSEQ)分析外周血TRB克隆动态；2) 单细胞RNA测序解析GA反应性T细胞亚群特征；3) 多中心临床队列（包括NationMS、CombiRx等5个队列）的回顾性分析，评估HLA基因型与治疗响应的关联性。

治疗反应的特异性指纹
通过比较1627例MS患者（含204例GA治疗者）的TRB谱系，发现65条HLA-A?03:01限制性和35条HLA-DRB1?15:01限制性GA相关序列。这些"公共克隆"具有显著特征：60%使用TRBV5-6基因，并携带CASSxHGxxxxF等保守基序。单细胞测序证实，前者主要存在于CD8⁺效应记忆T细胞，后者则富集于CD4⁺中央记忆T细胞。

遗传标记的临床验证
在1394例验证队列中，这些TRB特征预测GA暴露的AUC达0.90。更重要的是，临床数据分析显示：HLA-A?03:01携带者接受GA治疗时，相比IFN可降低33%-63%的复发风险（CombiRx队列HR 0.66-0.67；NationMS队列HR 0.37），EDSS进展减缓0.42分/年，脑病灶数量显著减少。而HLA-DRB1?15:01的关联性可能源于其与HLA-A?03:01的连锁不平衡(D'=0.1-0.37)。

机制与应用的突破
该研究首次证实：1) GA的临床效益主要由HLA-A?03:01限制性CD8⁺ T细胞应答介导；2) 特定TRB克隆扩增程度可预测治疗反应；3) 约30%-49%的欧洲裔MS患者可能从优先选择GA中获益。这不仅解决了临床决策的燃眉之急，更提示GA混合物中可能存在主导疗效的关键肽段，为开发新一代靶向制剂指明方向。

这项研究将MS治疗带入"基因指导"的新纪元。当医生面对初治患者时，简单的HLA分型即可明确：携带HLA-A?03:01者应首选GA，而非携带者则可能更适合IFN或其他方案。这种基于遗传背景的精准选择，有望终结MS治疗的"盲目试错"时代。更深远的意义在于，该发现为解析GA的作用机制提供了关键线索——那些在HLA-A?03:01背景下扩增的TRBV5-6⁺ CD8⁺ T细胞，或许正是连接GA治疗与髓鞘保护的神秘桥梁。