翻译延伸障碍驱动鳉鱼脑衰老关键特征的新机制

为揭示大脑衰老过程中蛋白质-转录解耦联的成因，研究人员以短寿命鳉鱼为模型，通过多组学分析发现衰老大脑中核糖体停滞（ribosome stalling）现象加剧，特别是富含碱性氨基酸的DNA/RNA结合蛋白翻译受阻。该研究首次将翻译延伸缺陷与蛋白质稳态（proteostasis）失衡、线粒体功能障碍等衰老特征相联系，为理解神经退行性疾病提供新视角。

　　

在探索大脑衰老分子机制的过程中，科学家们将目光投向了寿命短暂的非洲青鳉鱼（killifish）。这种脊椎动物具有天然压缩的生命周期和加速的脑衰老特征，成为研究年龄相关变化的理想模型。通过整合氨基酸浓度、tRNA、转录组（transcriptome）、翻译组（translatome）、蛋白质组（proteome）以及蛋白质翻译后修饰（包括磷酸化Ph、泛素化Ub和乙酰化Ac）等多维度数据，研究团队绘制出衰老大脑中蛋白质生物合成的全景图谱。

令人惊讶的是，衰老大脑中mRNA与蛋白质水平的关联性显著降低。核糖体图谱分析（Ribo-seq）揭示了一个关键机制：衰老导致核糖体在富含赖氨酸和精氨酸密码子的区域频繁停滞（ribosome stalling），引发新生多肽链错误折叠。这种翻译延伸障碍特别影响富含碱性氨基酸的蛋白质合成，包括维持基因组完整性、转录调控、染色质维护以及RNA剪接的关键因子。

研究还发现，核糖体碰撞频率随年龄增长而增加，伴随蛋白质溶解性下降和错误聚集。值得注意的是，蛋白酶体抑制主要影响溶酶体和线粒体系统，而翻译功能障碍则呈现独特的分子特征。这些发现将翻译延伸缺陷确立为脊椎动物脑衰老的核心标志，为理解蛋白质稳态（proteostasis）崩溃如何引发基因组不稳定、线粒体功能障碍等衰老特征提供了统一框架。该机制可能同样适用于解释以蛋白质错误折叠为特征的神经退行性疾病。