N-乙酰-L-半胱氨酸通过氧化应激介导的细胞凋亡与自噬调控氧化铟锡纳米颗粒致大鼠肺间质疾病

本研究针对职业暴露风险日益增加的氧化铟锡纳米颗粒(Nano-ITO)致肺毒性机制不明的问题，通过建立大鼠模型探究N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)对Nano-ITO诱导的肺间质疾病的调控作用。研究发现Nano-ITO通过激活Nrf2/HO-1/NQO1通路引发氧化应激，进而触发PI3K/ATG5/BECN1介导的自噬和Bax/Bcl-2相关的凋亡，而NAC干预可显著改善这些病理改变。该研究为职业性铟肺病的防治提供了新靶点。

　　

随着纳米材料在光电领域的广泛应用，氧化铟锡纳米颗粒(Nano-ITO)因其优异的导电透光性能成为触摸屏、液晶显示等产品的核心材料。然而，这种"明星材料"的 occupational exposure（职业暴露）却导致了一种新型职业病——铟肺病的出现，其特征性表现为 progressive pulmonary fibrosis（进行性肺纤维化）、alveolar proteinosis（肺泡蛋白沉积症）和 emphysema（肺气肿）。更令人担忧的是，即便患者脱离暴露环境，高分辨率CT显示肺间质病变虽部分消退，但肺气肿仍持续进展。这种特殊的病理进程暗示着Nano-ITO可能通过不同于传统尘肺的机制损伤肺部，但目前其 exact molecular mechanisms（确切分子机制）仍属未知。

华北理工大学公共卫生学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究中，首次系统揭示了Nano-ITO通过氧化应激-自噬-凋亡轴导致肺损伤的分子机制。研究人员建立了为期12周的大鼠暴露模型，采用1.2 mg/kg和6 mg/kg两个剂量梯度，通过气管滴注方式模拟职业暴露场景。研究运用ICP-MS检测肺组织铟蓄积量，结合H&E、Masson和PAS染色进行病理评估，通过TEM观察超微结构改变，并采用ELISA、Western blot等技术检测氧化应激指标和关键通路蛋白表达。

在"Indium concentrations in lungs of rats"部分，研究显示Nano-ITO呈剂量依赖性蓄积于肺组织，6 mg/kg组铟含量达323.77±61.51 μg/g，同时肺指数显著升高至0.63±0.13，TEM观察到纳米颗粒主要沉积于肺泡巨噬细胞。

"Effects of Nano-ITO on lung tissues histopathology"结果显示，Nano-ITO暴露导致典型的铟肺病三联征：H&E染色显示肺泡间隔增厚和炎性浸润；Masson染色显示胶原纤维沉积；PAS染色显示肺泡内嗜酸性颗粒物质积聚，符合肺泡蛋白沉积症特征。值得注意的是，6 mg/kg组出现cholesterol cleft（胆固醇裂隙）这一铟肺病特异性病理改变。

"Nano-ITO induced oxidative stress in lung tissues"部分揭示其分子机制：ROS和H₂O₂水平分别升高2.3倍和1.8倍，同时激活Nrf2核转位，其下游靶基因HO-1和NQO1表达显著上调。这种氧化-抗氧化系统的失衡伴随着MDA含量升高和SOD活性增强，提示机体代偿性抗氧化反应。

"Nano-ITO caused autophagy in lung tissues"通过TEM观察到典型autophagic vacuoles（自噬泡）和autolysosome（自噬溶酶体），Western blot显示ATG5和BECN1表达上调而PI3K下调，证实自噬通路的激活。免疫组化显示LC3-II阳性信号主要分布于肺泡巨噬细胞膜，这种cell-type specific（细胞类型特异性）分布模式为理解铟肺病发病机制提供了新视角。

"Nano-ITO increased apoptosis in lung tissues"部分发现TUNEL阳性细胞数增加3.2倍，伴随Bax/Bcl-2比例失衡。有趣的是，凋亡与自噬呈现时空共定位特征，提示二者可能存在crosstalk（串扰）。

在机制探讨中，研究创新性地发现NAC干预可通过三重保护机制改善肺损伤：① 降低ROS水平至基线1.4倍；② 使ATG5和BECN1表达恢复正常；③ 将Bax/Bcl-2比例回调至生理范围。这种multitarget intervention（多靶点干预）特性使NAC成为潜在的铟肺病防治药物。

该研究的突破性在于首次阐明Nano-ITO通过"氧化应激-自噬障碍-凋亡激活"轴导致肺损伤的级联反应，其中持续激活的Nrf2信号扮演了double-edged sword（双刃剑）角色：短期激活发挥抗氧化保护，但长期激活反而加剧氧化损伤。这一发现为理解其他纳米材料肺毒性提供了范式参考。研究提出的NAC干预策略，不仅为铟肺病临床治疗提供候选药物，更开创了通过调节氧化还原平衡防治纳米材料职业损伤的新思路。未来研究可进一步探索Nrf2通路精确调控的时间窗，以及自噬-凋亡交互作用的具体分子开关，为开发更精准的防治方案奠定基础。