BPS通过内质网应激破坏子宫内膜蜕膜化导致胚胎植入失败的机制研究

推荐：本研究针对双酚S(BPS)污染对女性生殖健康的潜在危害，通过分析不孕患者血清/尿液样本及体外实验，首次揭示BPS通过激活内质网应激(ER stress)通路(XBP1-s/ATF4/IRE1α)抑制子宫内膜基质细胞(HESCs)蜕膜化(PRL/IGFBP1↓)，导致胚胎植入率降低(37.5% vs 58.1%)，为临床反复植入失败(RIF)的防治提供新靶点。

　　

随着"无BPA"产品的普及，双酚S(BPS)作为主要替代物在环境中广泛检出，其生殖毒性却鲜有研究。武汉大学中南医院生殖医学中心的研究团队发现，接受辅助生殖治疗的不孕患者中，高血清BPS组胚胎植入率显著低于低暴露组(37.5% vs 58.1%)，反复植入失败(RIF)患者尿BPS水平更是达到对照组的1.6倍。这些现象提示BPS可能干扰子宫内膜容受性，但其分子机制尚未阐明。

研究人员通过临床队列分析与体外实验相结合的策略，收集133例不孕患者的生物样本，采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)检测BPS暴露水平。体外实验中，用激素混合物(17β-雌二醇+MPA+db-cAMP)诱导人子宫内膜基质细胞(HESCs)蜕膜化，通过透射电镜观察内质网超微结构，结合Western blot、免疫组化等技术检测内质网应激标志物表达。

研究结果部分显示：3.1节临床数据分析证实，血清BPS浓度>2.04 ng/mL的患者胚胎植入率显著降低，且RIF组尿BPS浓度(0.24 ng/mL)显著高于对照组(0.15 ng/mL)。3.2节体外实验表明，100 nM BPS暴露使蜕膜化标志物PRL和IGFBP1表达降低40-60%，并破坏细胞骨架F-actin聚合。3.3节透射电镜首次捕捉到BPS诱导的内质网异常扩张和核糖体脱落现象，Western blot显示IRE1α/XBP1-s/ATF4通路显著激活。3.4节采用内质网应激抑制剂TUDCA和MKC8866处理，成功使PRL表达恢复2-3倍。3.5节临床样本验证显示，RIF患者子宫内膜组织中IRE1α和ATF4蛋白表达量较对照组升高50%以上。

这项发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》的研究具有多重意义：首次阐明BPS通过内质网应激破坏子宫内膜蜕膜化的分子机制，为环境污染物致生殖障碍提供新解释；发现IRE1α/XBP1-s可作为评估子宫内膜容受性的生物标志物；证实内质网应激抑制剂对BPS毒性的拮抗作用，为临床防治提供潜在干预策略。研究建议加强对BPS等"安全替代物"的生殖毒性评估，推动制定更严格的环境暴露标准。该成果不仅对辅助生殖临床实践具有指导价值，也为环境毒理学研究提供了子宫内膜蜕膜化障碍的新型研究模型。