综述：神经内分泌前列腺癌潜在治疗靶点的新见解：从实验室到临床

这篇综述系统阐述了神经内分泌前列腺癌(NEPC)的发病机制、诊断策略和治疗挑战，重点探讨了基因组改变、表观遗传重塑、肿瘤微环境(TME)重编程和谱系可塑性等关键分子事件。文章详细梳理了NEPC表面受体(Trop2/DLL3/CEACAM5)和细胞内靶点(N-MYC/AURKA/EZH2/SOX2)的调控网络，并评述了PARP抑制剂、抗体药物偶联物等创新疗法的临床转化前景，为这种高度恶性的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)亚型提供了多角度的治疗思路。

　　

神经内分泌前列腺癌(NEPC)作为一种高度恶性的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)亚型，其发生发展涉及复杂的分子机制。这类肿瘤最显著的特征是雄激素受体(AR)信号通路独立性，表现为AR表达缺失或降低，这也是临床治疗面临的主要障碍。随着对NEPC发病机制的深入认识，越来越多的潜在治疗靶点被揭示，为开发更有效的治疗策略提供了新思路。

NEPC的起源与特征
NEPC罕见原发，多数由CRPC经治疗后转化而来，称为治疗诱导型NEPC(t-NEPC)。与普通前列腺癌不同，NEPC患者的前列腺特异性抗原(PSA)水平通常不升高，这给早期诊断带来困难。病理学上，NEPC表现出小细胞形态、AR表达缺失和神经内分泌(NE)标志物(如嗜铬粒蛋白A、突触素)高表达等特征。影像学检查中，¹⁸F-FDG PET/CT和⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT等技术在识别侵袭性NEPC病变方面展现出独特优势。

核心分子机制
NEPC的形成涉及多层次的分子事件：

1. 基因组改变：N-MYC和AURKA扩增/过表达、PTEN/RB1/TP53缺失构成关键驱动因素。N-MYC与AURKA形成蛋白复合物，通过相互稳定促进肿瘤进展。
2. 表观遗传重塑：EZH2过表达导致抑癌基因沉默，SRRM4介导的REST可变剪接促进神经内分泌分化(NED)。
3. 转录因子失调：ASCL1、NEUROD1、SOX2等神经谱系主调控因子的异常激活推动细胞重编程。
4. 表面受体异常：Trop2、DLL3、CEACAM5等表面标志物的过表达成为靶向治疗的理想靶点。

诊断挑战与突破
由于缺乏特异性症状和生物标志物，NEPC诊断往往滞后。液体活检技术如循环肿瘤DNA(ctDNA)分析可检测RB1/TP53等特征性变异，有助于早期识别。最近开发的分子影像探针如⁸⁹Zr-SC16(DLL3靶向)和⁶⁸Ga-NOTA-T4(Trop2靶向)为无创诊断提供了新工具。

创新治疗策略
针对NEPC的特异性治疗策略主要集中在以下几个方向：

1. 靶向表面受体：抗DLL3抗体偶联药物Rova-T、抗Trop2抗体IMMU-132、CEACAM5靶向CAR-T细胞等已进入临床评估。
2. 抑制致癌信号：AURKA抑制剂(Alisertib)、N-MYC抑制剂(CD532)、EZH2抑制剂(Tazemetostat)等在临床前模型中显示出良好效果。
3. 联合治疗：PARP抑制剂(Olaparib)联合CDK4/6抑制剂(Palbociclib)通过协同抑制p-RB1-E2F1轴增强疗效。
4. 表观遗传干预：LSD1抑制剂(CC-90011)和DNA甲基转移酶抑制剂(Decitabine)可逆转异常甲基化模式。

肿瘤微环境的调控
NEPC的免疫冷微环境是治疗抵抗的重要原因。最新研究发现：

1. 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)通过IL-6/STAT3通路促进NED
2. 癌相关成纤维细胞(CAF)分泌SFRP1激活MYCN/AURKA信号
3. 免疫检查点PD-L1在部分NEPC中表达，提示免疫治疗潜力
   联合化疗与PD-1阻断的临床试验(NCT04709276)已显示出生存获益趋势。

未来展望
随着对NEPC分子特征的深入解析，精准治疗时代正在到来。当前的研究重点包括：

1. 开发针对ASCL1和NEUROD1亚型的特异性疗法
2. 探索PROTAC技术降解EZH2等关键蛋白
3. 优化液体活检用于疗效监测
4. 破解免疫微环境抑制机制
   这些突破将为NEPC患者带来新的治疗希望。