6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物作为FXR/PPARδ双靶点激动剂的理性设计与合成：治疗肺纤维化的新策略

本研究通过分子杂交策略，基于FXR激动剂GW-4064和PPARδ激动剂GW-0742，设计合成了一系列新型6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物。优选化合物10g展现出强效双靶点活性（FXR EC50=12.28 nM；PPARδ激活率69%@100 nM），并在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中显著抑制胶原沉积和α-SMA表达，为治疗特发性肺纤维化（IPF）提供了多靶点干预新思路。

　　

亮点
• 基于结构设计：通过分子对接分析GW-4064（FXR）与GW-0742（PPARδ）的共晶结构（PDB: 3DCT/5U46），发现苯并异噁唑"锤头结构"对双靶点结合的关键作用。
• 骨架创新：采用咪唑并[1,2-b]哒嗪为核心骨架，通过哌嗪 linker 连接羧酸头基与苯异噁唑尾端，构建四类新型化合物库。
• 活性突破：化合物10g实现纳摩尔级FXR激活（EC₅₀ 12.28 nM）与亚微摩尔级PPARδ激活（69%@100 nM），显著优于先导化合物。

结论
本研究通过结构导向的药物设计，成功开发出具有咪唑并[1,2-b]哒嗪骨架的FXR/PPARδ双靶点激动剂。体外实验揭示了羧酸基团与苯异噁唑模块对双靶点活性的决定性作用，而体内实验证实10g能有效改善肺纤维化病理特征，为开发针对复杂纤维化疾病的多靶点疗法提供了重要范式。