综述：生物大分子介导的靶向蛋白降解：癌症治疗的新兴策略

这篇综述系统阐述了基于生物大分子（抗体/适配体）的靶向蛋白降解技术（PROTACs/DACs/APCs）在克服传统化疗耐药性和毒性方面的突破性进展，重点分析了其三元复合物（POI-PROTAC-E3）的催化降解机制、临床转化挑战（如hook效应）及针对血液瘤/实体瘤的应用前景。

　　

引言

传统化疗药物因缺乏选择性导致严重毒副作用，而靶向药物如伊马替尼仍存在脱靶毒性。抗体-药物偶联物（ADCs）虽能精准递送细胞毒素，但无法解决耐药性问题。在此背景下，蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）通过募集E3泛素连接酶诱导靶蛋白（POI）经UPS系统降解，展现出催化活性和克服耐药的优势。然而，其较差的透膜性和"钩状效应"制约了临床应用。

生物大分子偶联物的作用机制

生物大分子-PROTAC偶联物由三部分组成：靶向肿瘤抗原的抗体/适配体、PROTAC分子及连接二者的化学接头。以降解剂-抗体偶联物（DACs）为例，单抗识别癌细胞表面抗原后内化，在溶酶体释放PROTAC分子，后者形成POI-PROTAC-E3^CRL三元复合物，触发靶蛋白泛素化降解。适配体-PROTAC偶联物（APCs）则凭借更小的分子量实现深层组织渗透。

抗体基偶联物

首个DAC药物ABBV-787已进入AML的Ⅰ期临床试验。相较于传统ADCs，DACs能靶向传统不可成药靶点（如转录因子），且单个PROTAC分子可循环诱导多轮蛋白降解。但抗体偶联仍面临载荷疏水性导致的药代动力学问题。

适配体基偶联物

AS1411适配体修饰的APCs通过特异性结合核仁素实现肿瘤靶向，其低免疫原性和快速组织分布特性为实体瘤治疗提供新思路。目前该技术尚处临床前阶段，需优化适配体稳定性和结合亲和力。

展望

未来需解决E3连接酶组织分布异质性、溶酶体逃逸效率等问题。新型双特异性适配体或纳米载体技术可能进一步提升肿瘤选择性，推动蛋白降解疗法向精准医学迈进。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加外部信息）