基于非水喷雾冷冻干燥技术的阿瑞匹坦无定形固体分散体构建及其生物利用度提升研究

为解决BCS II类难溶性药物阿瑞匹坦口服生物利用度低的问题，德国波恩大学团队采用二甲亚砜(DMSO)基喷雾冷冻干燥(SFD)技术，结合低粘度羟丙基纤维素(HPC-SSL/UL)，成功制备了高孔隙率无定形固体分散体(ASD)。该制剂在体外实现秒级溶出并维持4倍超饱和浓度，大鼠体内AUC提升至1014 ng·h·kg/ml·mg，为高熔点药物递送系统设计提供了新思路。

　　

在药物研发领域，约70%的新化学实体因水溶性差导致口服生物利用度低下，这成为制约药物开发的重大瓶颈。阿瑞匹坦作为典型生物药剂学分类系统(BCS)II类抗呕吐药物，其熔点高达251-255°C，传统热熔挤出技术难以适用，而纯无定形态又存在稳定性差的问题。更棘手的是，现有冻干技术多依赖水溶液体系，无法溶解疏水性药物，且产物多为需二次粉碎的块状物，严重影响制剂工艺性。

针对这些挑战，德国波恩大学(University of Bonn, Germany)药剂学系Alf Lamprecht教授团队创新性地将非水溶剂二甲亚砜(DMSO)与喷雾冷冻干燥(SFD)技术结合，选用两种超低粘度羟丙基纤维素(HPC-SSL和HPC-UL)作为稳定剂，构建了具有"三快特性"（快速溶出、快速吸收、快速达峰）的阿瑞匹坦递送系统。这项突破性研究发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上，为高熔点难溶药物提供了全新制剂策略。

研究团队采用旋转流变仪测定溶液粘度，通过单分散液滴发生器制备粒径300-500μm的SFD颗粒，结合扫描电镜(SEM)和X射线粉末衍射(XRPD)表征形态与晶型。体外溶出实验在pH 1.2盐酸介质中进行，并采用HPLC检测药物浓度。大鼠药代动力学研究以8 mg/kg剂量灌胃给药，测定血浆药物浓度-时间曲线。

3.1 喷雾溶液粘度
DMSO基础粘度仅2.2 mPa·s，含8% HPC-SSL时升至27.4 mPa·s，而同等浓度HPC-UL仅11.8 mPa·s。这种低粘度特性确保了雾化过程的顺利进行，为后续获得均匀颗粒奠定基础。

3.2 SFD颗粒特性
SEM显示所有制剂均形成多孔球形结构，20/80药物-聚合物比的颗粒表面呈现薄片状排列。XRPD证实所有新鲜制备样品均为无定形态，其中20/80配比的制剂在25°C储存12个月后仍保持非晶态，而40/60配比则出现结晶。残留DMSO含量控制在0.3-1.0%，远低于ICH Q3C规定的50 mg/日限值。

3.3 体外溶出
纯阿瑞匹坦SFD颗粒在50秒内达到饱和浓度(29.3 μg/ml)，而含20/80 HPC-UL的制剂可在25秒内实现4倍超饱和(约120 μg/ml)，并能维持3小时稳定状态。这种"爆发式溶出-长效维持"的双重优势，突破了传统ASD制剂的性能边界。

3.4 体内药代动力学
尽管体外溶出差异显著，但不同HPC等级和固含量(5% vs 10%)制剂的药代参数无统计学差异。值得注意的是，5%固含量制剂的AUC/dose比值达1014 ng·h·kg/ml·mg，较文献报道的市售制剂(820)提高23.7%，暗示低密度颗粒可能更利于肠道吸收。

这项研究开创性地证明：采用DMSO基SFD工艺配合低粘度HPC，可突破性解决高熔点药物无定形化的技术难题。其创新价值体现在三方面：(1)首次实现非水体系SFD的长期稳定性控制，20/80配比制剂12个月无晶型转变；(2)发现几何粒子密度与生物利用度的潜在正相关，为制剂设计提供新维度；(3)建立"超快速溶出-高浓度维持"的新型ASD性能标准。该技术平台可扩展应用于其他难溶性药物，特别是传统热熔挤出无法处理的高熔点化合物，具有重要的临床转化前景。