头孢吡肟-坦尼硼巴坦对耐药肠杆菌和铜绿假单胞菌的7天中空纤维感染模型暴露评估及耐药性抑制研究

本研究通过7天中空纤维感染模型(HFIM)评估了头孢吡肟-坦尼硼巴坦(FEP-TAN)对产丝氨酸/金属β-内酰胺酶(SBL/MBL)的耐药肠杆菌和铜绿假单胞菌(CRPA)的杀菌效果。结果显示，2-0.5g q8h剂量方案在168小时内对所有测试菌株均保持≥3 log10 CFU/mL的杀菌活性，且未检测到治疗中耐药性(≥4×MIC)。该研究为FEP-TAN治疗多重耐药(MDR)感染提供了重要药效学依据。

　　

ABSTRACT
坦尼硼巴坦作为新型环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂，可显著增强头孢吡肟对产丝氨酸和金属β-内酰胺酶的肠杆菌和铜绿假单胞菌的体外活性。通过7天中空纤维感染模型模拟2-0.5g q8h临床给药方案，结果显示该组合对9株头孢吡肟耐药菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）均产生持续杀菌作用，且在168小时内未出现MIC值升高≥4倍的耐药亚群。

INTRODUCTION
抗生素耐药性已成为全球公共卫生危机，2019年直接导致127万人死亡。WHO 2024年更新的细菌优先病原体清单中，碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)和三代头孢耐药肠杆菌仍属最高风险等级。坦尼硼巴坦作为可同时抑制SBL（如KPC、OXA-48）和MBL（如NDM、VIM）的创新抑制剂，与头孢吡肟联用已在III期CERTAIN-1临床试验中显示优于美罗培南的疗效。

MATERIALS AND METHODS
实验选用9株具有不同耐药机制的临床分离株，包括产NDM-1的大肠杆菌AR 0055和产VIM-4的铜绿假单胞菌AR 0054。通过全基因组测序确认菌株的β-内酰胺酶基因型和外膜孔蛋白突变。采用CLSI标准方法测定MIC值，头孢吡肟-坦尼硼巴坦的MIC范围为0.25-8 μg/mL。HFIM系统模拟人体游离药物浓度-时间曲线，每8小时给药持续168小时，定期检测细菌负荷和耐药亚群。

RESULTS
药敏试验显示头孢吡肟单药MIC高达128 μg/mL，而加入坦尼硼巴坦后MIC降至≤8 μg/mL。HFIM验证实验中，所有菌株在头孢吡肟单药组24小时内增殖≥1 log₁₀ CFU/mL，而联合用药组在首剂后8小时即对8/9菌株产生≥3 log₁₀ CFU/mL的杀菌效果。值得注意的是，肺炎克雷伯菌AR 0126在头孢吡肟单药组168小时出现MIC升高至8 μg/mL的亚群，但联合用药组全程未检测到耐药突变。

DISCUSSION
本研究首次在7天疗程中证实头孢吡肟-坦尼硼巴坦对CRE和CRPA的持续杀菌活性。与美罗培南-伐硼巴坦治疗OXA-48阳性菌株时24小时即出现耐药相比，该组合表现出更优的耐药屏障。特别在铜绿假单胞菌AR 0054（VIM-4阳性）模型中，尽管初始接种量达5.9 log₁₀ CFU/mL，仍维持3 log₁₀ CFU/mL的菌量降低。实验采用的"高接种量-长疗程"策略（>7 log₁₀ CFU，168小时）较传统MIC测定（10⁵ CFU/mL）更能预测临床疗效。

CONCLUSION
头孢吡肟-坦尼硼巴坦2-0.5g q8h方案在HFIM中展现出对多重耐药革兰阴性菌的持续杀菌活性和耐药性抑制能力，支持其用于产SBL/MBL的肠杆菌和铜绿假单胞菌感染治疗。该研究为后续医院获得性肺炎等适应症的临床开发提供了关键药效学依据。