综述：细胞死亡模式与敏感性的变异性理解：靶向癌症治疗的潜在意义

这篇综述系统阐述了细胞死亡（RCD）的多样性机制，包括凋亡（Apoptosis）、自噬（Autophagy）、坏死性凋亡（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）等，重点探讨了其在癌症治疗中的潜在应用价值，为开发靶向诱导特定死亡模式的抗肿瘤策略提供了理论依据。

　　

细胞死亡模式的多样性及其生理意义

细胞死亡是维持机体稳态的核心机制，其异常调控与癌症、神经退行性疾病等密切相关。凋亡作为经典的编程性死亡，通过Caspase-8/9激活执行蛋白水解级联反应，清除受损细胞；自噬则通过溶酶体降解途径回收胞内组分，在营养匮乏时维持细胞存活。胚胎发育中，凋亡精确调控组织形态发生，而免疫系统通过凋亡清除自身反应性T细胞。值得注意的是，癌细胞常通过抑制凋亡通路（如BCL-2过表达）获得生存优势。

非凋亡性程序死亡的新型机制

近年发现的铁死亡依赖脂质过氧化积累，由GPX4酶活性丧失触发，在胰腺癌和乳腺癌中显示治疗潜力。铜死亡（Cuproptosis）通过线粒体Cu⁺结合脂酰化DLAT蛋白引发蛋白毒性应激，而碱死亡（Alkaliptosis）则由NF-κB-CA9信号轴调控细胞内pH失衡导致。焦亡通过Gasdermin D孔道形成释放IL-1β，在感染和肿瘤免疫中发挥双重作用。这些发现拓展了靶向肿瘤代谢弱点的治疗思路。

死亡模式交互与肿瘤治疗策略

细胞死亡途径存在复杂串扰：自噬可延缓凋亡但持续应激会转为凋亡；凋亡抑制可能激活坏死性凋亡。黑色素瘤对铁死亡诱导剂Erastin的抵抗性与结直肠癌的敏感性差异，揭示了组织特异性死亡偏好。放疗联合铁死亡诱导剂可增强放射抵抗性肿瘤的敏感性，而BCL-2抑制剂Venetoclax与碱死亡诱导剂JTC801的协同作用为克服耐药提供新方向。单细胞测序技术将助力解析肿瘤内死亡模式异质性，推动精准治疗发展。

临床转化挑战与展望

尽管靶向细胞死亡的疗法前景广阔，但代谢通路冗余和微环境干扰仍制约疗效。例如铜螯合剂四硫钼酸盐的临床试验显示，调控死亡模式需平衡金属离子稳态。未来需开发特异性生物标志物（如FDX1表达水平预测铜死亡敏感性），并探索纳米载体靶向递送技术，最终实现"按需触发"肿瘤特异性死亡的治疗范式。