苹果酸酶1通过一氧化氮依赖性途径逆转心肌细胞衰老

本研究揭示了苹果酸酶1(ME1)在衰老心脏中的关键保护作用。通过构建心肌细胞特异性Me1敲除小鼠模型，作者发现ME1通过催化L-苹果酸(LM)生成NADPH，进而促进一氧化氮(NO)合成，从而维持心肌细胞稳态。该研究为年龄相关性心血管疾病提供了新的治疗靶点，证实ME1-NADPH-NO通路是干预心肌细胞衰老的重要机制。

　　

Highlight
苹果酸酶1通过一氧化氮依赖性途径逆转心肌细胞衰老

研究亮点
• 首次揭示衰老心脏和心肌细胞中Me1基因和蛋白呈现年龄依赖性上调
• 心肌细胞特异性Me1敲除小鼠表现出氧化应激加剧和心脏衰老加速
• L-苹果酸(LM)补充可显著延缓体外和体内心肌细胞衰老
• ME1通过NADPH促进一氧化氮(NO)合成发挥抗衰老作用
• NO合酶(NOS)抑制剂可消除LM的心脏保护效果

动物模型
所有动物实验均遵循美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南，并获得杭州师范大学动物伦理委员会批准(批准号：HSD-20240903-03)。实验使用6-8周龄C57BL/6野生型小鼠，Me1^Flox小鼠和Myh6-Cre转基因小鼠由上海南方模式生物中心构建。采用D-半乳糖(D-gal)注射建立衰老小鼠模型。

ME1在衰老小鼠心脏和衰老心肌细胞中表达增加
通过年轻(2月龄)和老年(12月龄)小鼠心脏RNA测序，我们发现Me1是重要的候选基因之一(图1A)。qPCR和免疫印迹验证了心脏Me1表达的增加(图1B,C)。在另一组老年(15月龄)小鼠中也观察到Me1 mRNA和蛋白水平的升高。

讨论
心肌细胞衰老是年龄相关性心血管疾病的共同特征。本研究揭示了ME1激活在调节衰老相关心功能障碍中的作用机制。通过分析心肌细胞特异性Me1敲除小鼠，我们证实Me1缺失会加剧氧化应激并损害心脏功能。重要的是，ME1通过其产物NADPH促进NO合成，这一机制对延缓心肌细胞衰老至关重要。这些发现为治疗年龄相关性心血管疾病提供了新的干预靶点。