猪卵巢卵泡闭锁过程中NAD+代谢调控颗粒细胞凋亡的机制研究及其对女性生育力保护的意义

本研究揭示了NAD+补救途径在猪卵泡闭锁中的核心作用，首次阐明NMNAT1通过维持核内SIRT1活性抑制p53乙酰化，从而调控颗粒细胞凋亡的分子机制。作者创新性发现NAD+前体可绕过限速酶NAMPT，但依赖NMNAT1完成NAD+合成，为延缓卵巢衰老提供了新靶点（P4/E2比值、SIRT3、caspase-3等关键指标均有显著变化）。

　　

Highlight
卵泡闭锁是卵巢储备耗竭和功能衰退的重要标志。尽管已知NAD⁺耗竭会诱发细胞凋亡，但其在卵泡闭锁过程中的动态变化及其对颗粒细胞的特异性影响尚未明确。

The features of apoptosis and detachment of granulosa cells during follicular atresia
通过建立不同闭锁阶段的卵泡模型（健康/早期/晚期），我们发现随着闭锁进展，卵泡生长停滞、卵泡膜血管分布减少、卵泡液逐渐浑浊。关键的是，闭锁过程中NAD⁺生物合成关键酶表达下调，伴随卵泡液中孕酮(P4)与雌二醇(E2)比值升高。颗粒细胞内NAD⁺水平降低和NAD⁺/NADH比值下降会激活caspase-3，从而触发凋亡程序。

Discussion
在颗粒细胞凋亡的体外模型中，我们首次证实：NAD⁺前体虽能绕过限速酶NAMPT，但NMNAT1仍是NAD⁺补救合成不可或缺的关键酶。NMNAT1缺陷会导致核内SIRT1活性受损，引发p53过度乙酰化并诱导凋亡。有趣的是，药物抑制NAMPT会损害线粒体SIRT3活性，从而增强p53介导的凋亡通路。这些发现为理解卵泡质量下降提供了全新视角。

Conclusion
NAD⁺补救途径是调控卵泡闭锁的核心通路，其中NMNAT1作为"代谢守门员"，通过SIRT1介导的p53去乙酰化维持细胞存活。该研究不仅揭示了卵巢衰老的新机制，更为女性生育力保护提供了潜在治疗靶点——比如通过靶向激活NMNAT1来延缓生殖衰老进程。