综述：可测量/微小残留疾病：选择何种方法与临界值？

这篇综述系统阐述了可测量/微小残留疾病（MRD）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的临床应用价值。作者对比了流式细胞术（快速经济）与分子检测（高灵敏度）的技术特点，强调MRD检测需根据临床场景选择方法（如10?4阈值与预后相关），并详细分析了MRD作为预后标志物、疗效预测指标及治疗指导工具的多重价值。

　　

可测量/微小残留疾病（MRD）已成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊疗领域的重要生物标志物。当恶性肿瘤负荷低于常规形态学检测限时，这种微小残留病灶仍能通过高灵敏度方法检出。美国食品药品监督管理局（FDA）将其归为三类生物标志物：诊断性标志物、预后性标志物和预测性标志物。

关键要点
在化疗免疫治疗（CIT）时代，MRD状态展现出强大的独立预后价值。研究表明，达到10^?4阈值下的不可测MRD（uMRD4）与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关，这种相关性不受iwCLL疗效标准、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态及TP53/ATM异常的影响。值得注意的是，即使达到完全缓解（CR）的患者，若未实现uMRD4，其预后仍劣于达到uMRD4的部分缓解（PR）患者。

MRD检测方法
流式细胞术凭借其快速、经济的特点，成为临床常规检测的首选。CLL肿瘤性B细胞具有独特的免疫表型特征：CD19⁺CD5⁺CD23⁺CD20^dimCD79b^dimCD43⁺。其中CD81的表达差异对区分克隆性至关重要，而CD23在诊断和监测中的价值存在显著差异。国际标准化方案（如EuroFlow）通过8色方案可实现10^?5的检测灵敏度。

分子检测技术
高通量测序（HTS）通过分析免疫球蛋白重链（IGH）基因重排，提供标准化的客观报告，检测限可达10^?6。等位基因特异性寡核苷酸PCR（ASO-PCR）虽然灵敏度高，但需要个体化引物设计，适用于临床试验而非常规检测。数字PCR（dPCR）则展现出良好的实验室间可重复性。

临界值选择
10^?4阈值（0.01%）已成为预后评估的金标准，但实际应用中需考虑检测方法20%-40%的变异系数。对于治疗指导，固定疗程方案推荐10^?4阈值，而MRD指导的个体化治疗可能需要更高灵敏度。值得注意的是，不同解剖部位（骨髓vs外周血）的MRD水平存在显著差异，骨髓检测能更早预测复发。

临床应用展望
MRD指导的治疗策略包括：早期停药（如达到uMRD4）、延长疗程（如未达标者）、巩固治疗（如allo-HSCT后）以及早期再治疗（如MRD转阳）。随着新型靶向药物（BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等）的应用，MRD检测在无化疗方案中的价值仍需更多循证证据支持。