CORM-3通过抑制MAPK/mTOR通路增强自噬并抗炎缓解骨关节炎软骨退变

本研究针对骨关节炎(OA)中炎症和自噬失衡的核心病理机制，发现一氧化碳释放分子CORM-3能显著抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎症反应，通过阻断MAPK/mTOR双通路恢复自噬流，维持细胞外基质(ECM)代谢稳态。体内实验证实其可减轻小鼠DMM模型软骨破坏，为OA治疗提供了同时靶向炎症和自噬的新型策略。

　　

骨关节炎作为困扰全球2.4亿患者的退行性关节疾病，其核心病理特征是软骨细胞功能紊乱导致的进行性关节破坏。当前临床治疗以非甾体抗炎药和关节置换为主，但存在副作用大、费用高昂等局限。尤其令人困扰的是，OA发病过程中炎症反应与自噬功能障碍形成的恶性循环，至今缺乏能同时靶向这两大病理环节的有效药物。

华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示一氧化碳释放分子CORM-3的双重治疗价值。研究人员通过IL-1β刺激的小鼠原代软骨细胞模型和DMM手术诱导的OA小鼠模型，采用Western blot、免疫荧光、GFP-RFP-LC3自噬流检测等技术，系统评估了CORM-3对软骨代谢、炎症通路和自噬过程的影响。

3.1 CORM-3的安全性验证
CCK-8实验显示低于80μM的CORM-3对软骨细胞无毒性，为后续10μM的干预浓度提供依据。

3.2 促合成代谢作用
在IL-1β刺激下，CORM-3剂量依赖性上调Aggrecan、Collagen II和SOX9的表达，免疫荧光显示其能逆转IL-1β导致的细胞外基质蛋白丢失。

3.3 抗炎与抗分解效应
RT-qPCR和Western blot证实CORM-3显著降低iNOS、COX-2、MMP-13等炎症介质，Safranin O染色显示其维持软骨细胞形态和蛋白聚糖含量。

3.4 通路机制解析
关键发现是CORM-3能同时抑制MAPK通路（p-JNK/p-ERK/p-P38）和mTOR通路（p-mTOR）的激活，其效果与特异性抑制剂MAPK-IN-1和雷帕霉素相当。

3.5 自噬调控作用
通过GFP-RFP-LC3腺病毒转染首次观察到，CORM-3可增加自噬体（黄点）和自溶体（红点）数量，Western blot显示其上调Beclin-1、Atg5等自噬标志物，同时降低p62积累。

3.6 自噬抑制验证
使用自噬抑制剂3-MA处理后，CORM-3的软骨保护作用被显著抵消，证实其疗效依赖于自噬途径。

3.7 体内疗效验证
微CT显示CORM-3治疗组小鼠关节间隙狭窄和骨赘形成明显改善，OARSI评分下降，免疫组化证实软骨中Aggrecan增加而MMP13减少。

该研究创新性在于阐明CORM-3通过"双通路抑制"机制——同时靶向MAPK介导的炎症反应和mTOR调控的自噬障碍，打破OA病理恶性循环。特别值得注意的是，相比临床常用药物KGN（kartogenin），CORM-3展现出更全面的代谢调节能力。其金属稳定的化学特性克服了其他一氧化碳递送分子的释放不可控问题，为开发兼具抗炎和促修复功能的OA治疗药物提供了新思路。未来研究可进一步优化给药方案，探索其在骨关节炎早期预防中的应用潜力。