癌症起源新范式：遗传释放可塑性，可塑性创造表型，遗传稳定表型

这篇开创性综述提出癌症发生的新范式——"遗传释放、可塑性创造、遗传稳定"三部曲。经典致癌突变（如KRAS、TP53）主要功能是释放细胞发育可塑性（developmental plasticity），被解放的细胞通过发育重组（developmental recombination）创造复杂肿瘤微环境，后续表观遗传改变则稳定这些新性状。该理论颠覆了传统"驱动突变直接导致增殖"的认知，为理解肿瘤异质性和治疗耐药性提供了全新视角。

　　

摘要

癌症被重新定义为一种能获取资源、突破边界、逃避调控的新型组织。其起源存在双重悖论：既需要简单驱动突变（如KRAS^G12D、TP53缺失），又依赖复杂发育程序重组。最新单细胞研究揭示，致癌突变首要功能是解除终末分化锁定，释放发育可塑性，使细胞重获胚胎期的表型可塑性。这种"遗传释放-可塑性创造-遗传稳定"的三阶段模型，完美解释了肿瘤异质性和微环境构建的机制。

简要历史

传统观点认为KRAS激活直接促进增殖，TP53缺失阻止细胞凋亡。但临床发现：携带这些突变的胰腺组织可长期保持正常。肿瘤微环境理论指出，癌症需要多种细胞协作，但无法解释突变如何启动这一过程。上皮间质转化（EMT）虽被公认与转移相关，却未被重视其在肿瘤起始中的作用。

新工具革命

单细胞技术如同"生物学显微镜"，首次捕捉到KRAS突变后肺泡上皮细胞（AT2）向多能状态的逆行分化。在肺腺癌模型中，TP53缺失会诱导细胞表达滋养层干细胞、软骨母细胞和肾小管上皮的混合特征——这种发育重组（developmental recombination）创造了具有胎盘侵袭性、结缔组织特性和免疫调节能力的"超级癌细胞"。

发育可塑性驱动肿瘤发生

五大证据链颠覆认知：

1. 晚期肿瘤的可塑性：EMT只是可塑性表现的冰山一角
2. 经典突变的真实作用：KRAS^G12D使胰腺细胞获得IL-33分泌能力，招募IL-4⁺ T细胞构建免疫豁免微环境
3. 耐药性起源：黑色素瘤细胞通过随机波动重返神经嵴状态，后续突变固定这一耐药表型
4. 进化生物学启示：蚁群超兵蚁和锄足蟾食肉型蝌蚪证明，环境诱导的塑性表型可被遗传稳定
5. 跨物种发育重组：两足行走山羊的骨骼-肌肉系统重塑，预示癌症性状可"一步到位"产生

遗传与可塑性的协同

致癌突变本质是"发育开关解除者"：

• KRAS解除终末分化锁
• TP53打开多能性程序库
• 表观遗传不稳定加速有益表型的固定

不同组织癌症特性取决于其发育起源：黑色素瘤（神经嵴起源）比基底细胞癌（表面外胚层起源）更具侵袭性，印证可塑性潜能的差异。该理论为解释突变组织特异性提供了新视角——某些基因仅在特定组织能释放关键可塑性程序。

这一范式转变将癌症研究从"增殖动力学"提升至"发育生物学"层面，为靶向肿瘤可塑性的疗法开辟道路。正如综述结语所言：当发育的洪荒之力挣脱调控枷锁，癌症便如脱缰的野马，而遗传改变只是松开了缰绳的手。