基于DNA损伤修复缺陷的放射配体疗法联合策略：增效机制与临床转化前景

为解决难治性癌症治疗瓶颈，研究人员探索了放射配体疗法(RLT)与DNA损伤响应(DDR)抑制剂的联合策略。通过靶向肿瘤特异性抗原(如PSMA/SSTR2)并结合PARP/ATR抑制剂，显著增强177Lu/225Ac等放射性核素的抗肿瘤效果，临床试验显示联合方案可延长mCRPC和NETs患者生存期，为精准放疗开辟新途径。

　　

放射配体疗法(RLT)正成为神经内分泌肿瘤(NETs)和前列腺癌等实体瘤的重要治疗手段。其核心设计是将靶向肿瘤抗原(如PSMA/SSTR2)的载体(抗体/肽段/小分子)与放射性同位素(¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac)偶联，¹⁷⁷Lu释放β粒子诱导单链DNA断裂，而²²⁵Ac发射的α粒子则产生双链断裂，后者具有更高能量密度和更短组织穿透距离。

关键临床试验数据令人振奋：VISION研究中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617使mCRPC患者中位生存期延长4个月；NETTER-1试验显示¹⁷⁷Lu-dotatate将中肠NETs无进展生存率提升至65.2%。最新研发的α核素如Lead-212-VMT-α-NET在早期试验中展现出快速响应特性，而兼具β/Auger电子发射的Terbium-161则对微转移灶显示独特优势。

研究亮点在于利用肿瘤细胞的DNA损伤修复(DDR)缺陷——通过联合PARP/ATR抑制剂可产生协同效应。临床前实验证实，¹⁷⁷Lu-dotatate与olaparib联用显著增加DNA损伤标记物γ-H2AX表达。LuPARP I期试验初步显示71%的客观缓解率，但需注意血小板减少等剂量限制毒性。

挑战在于精准生物标志物开发，如PSMA/dotatate PET的预测价值，以及长期风险管控——最新数据显示1.6%的RLT相关髓系肿瘤发生率。值得注意的是，RLT与免疫治疗联用可能引发意外毒性(如7%心肌炎发生率)。随着新型核素和联合策略不断涌现，这种"诊疗一体化"模式正在改写难治性癌症的治疗格局。